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治疗心梗有望找到特效药

2014年12月02日

  北京大学科研人员近日的一项研究显示,心脏疾病发生的主要特征并非以往认为的简单重现早期胚胎心脏的增强子(能强化基因转录起始的一段DNA序列)网络与转录表达,而是激活一套疾病特异的增强子网络。这项新发现将为开发治疗心肌、心梗疾病的有效药物提供帮助,未来治疗这些疾病有望不再只依靠搭桥等手段治疗。

  在心脏发育和疾病发生过程中,转录增强子组谱决定着基因表达,然而同一套心脏特异的转录因子如何既调控发育,又控制疾病发生,其机制尚未明确。北大分子医学研究所和生命联合中心何爱彬课题组与哈佛大学波士顿儿童医院的研究人员利用第二代深度测序方法,筛查到511个胚胎期心脏发育特异的增强子,将之注入正在发育的小鼠体内,并以蓝色、绿色等特殊颜色标记。实验结果表明,其中61.5%以上的增强子决定着心脏的发育。

  研究人员发现,心脏发育的不同时期使用两套截然不同的组蛋白密码:I型为转录高度活化区,且染色质结构开放,而Ⅱ型为转录活性较低且染色质结构处于封闭状态,转录因子不易接近。心脏主转录因子GATA4在胚胎期和成体心肌细胞中,直接调节组蛋白修饰H3K27ac,形成动态变化的增强子网络。

  研究修正了人们对于心脏疾病认识的误区。此前的普遍观念是,心肌肥厚、心脏衰竭等心肌疾病的一个重要基因表达标志是重启了早期胚胎心脏发育的一套基因表达谱,而后者受相应增强子的调节。然而,本项研究表明这种推测是不正确的,研究人员发现,在心脏疾病出现时,只有10%的增强子是来自此前的511个特异增强子,而剩下900多个增强子则是只有疾病状态下才出现的非编码增强子。这表明,心脏疾病发生的主要特征是利用激活一套疾病特异的增强子网络。

  何爱彬表示,一些后天性的心脏病,与非编码增强子关联更大。这也启示临床医生,以后在诊断此类心脏疾病时,要考虑更多位点,扩大检验的范围,尤其要重视那些非编码的增强子。

  据透露,研究团队将与医院合作,将心脏病患者的皮肤细胞还原为干细胞,使之重新编码,然后分化为心脏细胞,在此过程中检验900多个非编码增强子与心脏发育的具体关系。同时,他们还将把这些增强子注入小鼠体内,观察其在各个时间点的整体心脏发育水平。这些工作将花费三年至五年,预计投入资金500万元。

  何爱彬透露,目前,治疗心肌、心梗等疾病的药物很少,而且它们主要用于缓解症状,心脏疾病发展到后期只能做心脏搭桥或者心脏移植。研究人员计划用五年至十年的时间,以特异的增强子为筛选工具,寻找合适的能调节这些增强子的小分子化合物,为心肌、心梗等疾病开发出有效药物。

  据了解,此项研究成果已于近日发表在《自然通讯》杂志上。

来源: 北京日报