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帕金森病痴呆的研究进展

2014年07月04日

帕金森病是一种以黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易体形成为病理特征的神经退行性疾病。认知障碍是帕金森病患者最常见的非运动症状之一。在疾病晚期甚至部分早期帕金森病患者均可出现认知障碍。当帕金森病患者发病1年后出现缓慢进展的认知障碍,且此认知障碍已足以影响患者的日常生活能力,称为帕金森病痴呆( Parkinsondisease with dementia,PDD)。

尽管PDD患者常出现多个认知域(执行功能、注意及视空间及记忆)的损害,但仅25%的PDD患者被临床医师所发现。

2006年谭玉燕和陈生弟关于PDD的临床特征及治疗进展等内容做了相关报道,但近几年随着对PDD的深入研究,已有许多新的发现及进展,尤其是在神经影像学及脑脊液生化等方面,为PDD的诊断及鉴别诊断提供了新的客观依据。我们就PDD的流行病学、病理学改变、神经生化及影像学改变、诊断、鉴别诊断以及治疗进展等方面进行阐述。

 一、流行病学

目前关于PDD的发病率仍没有确切的数据,不同的研究因采用方法、研究对象及诊断标准的不同,所得出的结论也有所不同。有研究显示30%o-80%的帕金森病患者经过8 -10年后发展为PDD,PDD占所有痴呆类型中的3% -4%,其中在65岁的普通人群中PDD的发生率为0.2% -0. 5%,在未来5年内帕金森病患者出现痴呆的可能性比健康人群高4-6倍。

鉴于PDD患者的病死率较不合并痴呆的帕金森病患者高,某种程度上横断面的调查会低估PDD的发病率,则前瞻性研究的结果更可靠。

帕金森病患者出现痴呆的因素主要包括年龄较大及帕金森病发病年龄较晚,运动症状类型为非震颤型(姿势一步态不稳型),伴有轻度认知障碍、幻觉、快速眼动睡眠期行为障碍及嗅觉障碍等。

二、病理学及基因的改变

目前关于PDD发生的病理机制尚不明确。Hurtig等 认为路易体形成是PDD的特征性病理性物质。鉴于α-突触核蛋白异常聚集参与帕金森病的发生机制,有研究提出PDD的发生也可能与α-突触核蛋白的病理产物形成有关。研究发现约50%的PDD患者同时存在包含B一淀粉样蛋白聚集的老年斑和tau蛋白的神经纤维缠结等类似阿尔茨海默病(AD)的病理学改变。

并且帕金森病患者的起病年龄越大,出现皮质路易体越多,淀粉样血管改变越严重,PDD患者中发生类似AD病理学改变越明显。B-淀粉样蛋白、tau蛋白功能异常和路易体形成两种不同的病理学改变是否是经过不同的作用机制参与PDD的发生,还需进一步研究。另外,血管性损害因素可能也参与了PDD的病理生理过程。

因此,目前认为PDD病理改变主要为a-突触核蛋白、B一淀粉样蛋白和tau蛋白功能异常以及边缘系统和皮质路易体形成。另外,通过神经影像学研究发现皮质萎缩、代谢率降低、白质缺血改变、胆碱能及多巴胺能神经元丢失及淀粉样物质异常聚集等也参与PDD的发生,而氧化应激、神经元缺失、突触功能异常及神经递质改变是否直接参与PDD的发生机制尚未证实。

遗传学研究显示帕金森病患者出现痴呆症状与基因突变有关,即PDD患者可能存在基因易患性,但哪些特定的基因突变后可直接导致PDD仍不明确。

关于基因编码蛋白的研究认为突变的MAPT基因Ⅲ和Hlp单体参与PDD的发生,另外DYRKIA基因编码的Dyrk蛋白激酶使a一突触核蛋白和B-淀粉样蛋白磷酸化,从而该基因的异常扩增导致PDD及路易体痴呆(DLB)的发生。

通过尸检发现帕金森病患者确实存在a-突触核蛋白及glucocerebrosidase基因突变,并且携带有该类基因突变的患者其发生PDD的危险性增加3 -6倍。尽管LRRK2基因及parkin基因突变与帕金森病的发生有关,但尚无研究证实其直接参与PDD的发生机制。载脂蛋白E( ApoE)等位基因是否为PDD发生的直接危险因素还在进一步研究中。

三、神经生化、影像学及脑脊液改变

PDD的病理生理改变主要与帕金森病导致的神经递质改变有关,但其确切的神经生化机制至今仍不清楚。目前认为PDD的生化改变主要与多巴能、乙酰胆碱能、去甲肾上腺素能、5一羟色胺等多种神经递质系统有关。随着对PDD的深入研究,近年来对PDD相关生物学标志物的研究已有较大进展,主要集中在神经影像学及脑脊液中相关蛋白分析方面。

研究显示磁共振成像(MRI)技术为早期发现PDD及监测其进展情况提供了新的客观依据。目前影像学技术方法主要包括解剖结构MRI成像感兴趣区(region-of-interest,ROI)、体素形态测量法(voxel-based morphometry,VBM)、皮质厚度分析、白质成像技术、磁共振弥散成像、磁共振功能成像及灌注成像技术等。MRI显示PDD患者的皮质存在广泛萎缩,尤其皮质厚度减少及前额叶白质病变与PDD发生密切相关。

Bohnen等通过PET图像发现葡萄糖代谢率降低的帕金森病患者发展为PDD的风险明显增加。另一方面,脑脊液中相关蛋白的检测也为PDD的诊断以及鉴别诊断供了新的生物学标志物。Montine等报道,与非痴呆型的帕金森病患者比较,PDD患者的Aβ1-42蛋白量下降,但总tau蛋白及p-tau蛋白量增加,类似AD患者的生物化学改变。

但在一项前瞻性研究[24]中仅发现脑脊液中的B一淀粉样蛋白量下降并非tau蛋白增加(非典型AD脑脊液生化改变),是预测PDD发生的可靠指标。因此,对PDD患者的神经影像学及脑脊液中相关蛋白进行分析有助于PDD的早期诊断及鉴别诊断。

四、诊断

PDD诊断必须建立在确诊帕金森病的基础上,如此必然包括对帕金森病和痴呆的确定,并还需明确两组综合征发生的时间联系,同时需排除其他药物等继发性因素。目前主要根据国际运动障碍学会( MDS)制定的PDD的诊断指南(2007版)作为PDD的诊断标准。

2011年中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组也制定了中国PDD的诊断标准。根据上述PDD诊断标准及规范化诊断程序,可将诊断结果分为临床确诊PDD、临床可能PDD、临床可疑PDD和临床不可能PDD。

由于其他因素均可引起认知功能障碍,包括感染、维生素缺乏、内分泌障碍、谵妄状态、药物(如:抗胆碱能药物、左旋多巴替代治疗及苯二氮革类)等,因此明确存在上述因素所引起患者出现痴呆症状时,则不能诊断PDD。

虽然PDD诊断标准的前提是无明显抑郁症状,但由于帕金森病患者本身易出现抑郁,因此抑郁症状不作为PDD诊断的排除标准。PDD诊断的准确性依赖于全面而精细的神经心理学测验,同时应进一步评估PDD患者具体认知域损害及其严重程度。

五、鉴别诊断

痴呆为中老年人的常见症状,但有多种疾病均可引起痴呆症状,除了PDD,还包括AD、DLB、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)等,因此需与上述疾病进行鉴别。其中DLB在病理生理学改变及临床特征方面有很大的相似之处,晚期PDD亦表现为类似于AD的全面的认知功能减退。

 1、DLB:根据“波动性认知障碍、反复发作的视幻觉和锥体外系症状”的典型临床三主征来诊断,目前主要根据“1年原则”与PDD进行鉴别,但PDD与DLB的神经病理及临床症状均存在重叠现象,在临床实践中二者鉴别仍较难,结合脑脊液生化及神经影像学改变特点有助于鉴别。研究发现DLB患者的脑脊液中的α一突触核蛋白较PDD患者的水平低,并且其与认知功能下降显著相关,但PDD患者则无此关系。

DLB是以扣带回前部的葡萄糖代谢率降低为主要特点,同时表现为较严重的枕部及额叶血流低灌注。通过PET显像技术,利用C一匹兹堡化合物( PiB)作为B一淀粉样蛋白的配体,研究发现PDD较AD患者的PiB水平更低,但DLB患者的PiB水平则更高,因此间接表明PDD较DLB的B一淀粉样蛋白水平是降低的。

MRI的结构影像学研究表明帕金森病患者存在皮质的萎缩,并且与非痴呆的帕金森病患者相比,PDD患者的萎缩主要为海马及杏仁核区域,并且通过基于体素的形态学测量法发现PDD患者的记忆功能减退与海马体积缩小具有相关性,而AD及DLB患者也存在海马萎缩,同时PDD及DLB患者均存在脑叶萎缩。

但二者的萎缩程度未发现明显差异,进一步通过基于体素的形态学测量法比较PDD与AD、DLB、正常对照组间海马体积萎缩的程度,其关系为对照组< PDD -DLB< AD。

 2、AD:AD较PDD患者的脑脊液中的B一淀粉样蛋白水平低,tau蛋白/B.淀粉样蛋白的比例高,a-突触核蛋白低聚物及p-a-突触核蛋白(129p)水平高,淀粉样蛋白的前体(A1-15和A1-16蛋白)呈高表达性。

氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术发现AD主要表现为顶颞叶及扣带回后部等区域的葡萄糖代谢率显著降低,而PDD患者主要表现为扣带回后部区域的葡萄糖代谢率降低。内侧颞叶萎缩被认为是AD的特异性表现之一,早期显著的情节记忆损害和显著的内侧颞叶萎缩(MRI所示)有助于AD的诊断。

 六、治疗进展

主要予以相关药物来改善PDD患者的临床症状(认知障碍、精神症状及运动症状等)。目前胆碱酯酶抑制剂作为PDD治疗的主要药物。2011年MDS关于PDD药物治疗的荟萃分

析显示,在所有PDD治疗药物中,卡巴拉汀用于治疗PDD安全有效且循证医学依据最充分,然而多奈哌齐、加兰他敏及美金刚等药物用于PDD治疗的循证医学依据仍不够充分。

尽管一些小样本安慰剂对照研究提示多奈哌齐相比安慰剂也能改善患者的认知功能,但缺乏较大样本的随机双盲对照的研究结果。有研究报道N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)也能改善PDD患者的认知功能,且耐受性较好,但对PDD患者的临床疗效还存在争议。

 研究显示氯氮平能显著改善PDD患者的精神症状,去甲他林及普拉克索能改善患者帕金森病患者的抑郁症状,但在PDD患者中去甲他林及普拉克索的治疗效果尚无循证医学依据。研究发现去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(托莫西汀)也能改善PDD患者的认知功能。目前关于研究非多巴胺能神经递质的靶向治疗药物是PDD治疗领域的研究热点之一。

由于多巴胺能神经元减少,额叶相关功能也受影响,研究提示左旋多巴能改善患者的工作记忆能力,但对其他认知域无明显效果。在非多巴胺能药物中,虽然金刚烷胺能延缓PDD的发生及进展,但较容易出现幻觉,且抗胆碱能药物应避免用于PDD患者中,同时应注意多巴胺类受体激动剂有诱发及加重PDD患者的精神行为异常的可能,因此上述药物常不作为一线治疗药物。

 神经保护治疗是延缓帕金森病患者发展为PDD及其进展的重要措施,也是目前研究的热点之一。目前以细胞及基因为治疗靶点的药物、B-淀粉样蛋白及α一突触核蛋白的相关抗体及抗神经营养生长因子类药物等一些新的治疗方法正在研究中。目前上述神经保护药物仍处于试验阶段,尚未用于临床实践。

综上所述,痴呆是帕金森病患者常见的症状,其发生率高于健康人的3 -6倍,对患者的日常生活产生严重的影响及给社会增加严重的负担。目前PDD发生机制仍不明确,也尚无从机制水平上治愈的措施。研究显示α一突触核蛋白、B一淀粉样蛋白和tau蛋白功能异常以及边缘系统和皮质路易体形成是PDD的主要病理学改变。

脑脊液中相关蛋白及影像学的改变为PDD诊断、鉴别诊断及评估其进展情况提供了新的客观指标。卡巴拉汀是目前用于PDD治疗的循证医学依据最充分的药物,神经保护措施是PDD治疗领域的研究热点。(来源:中华神经科杂志)

关键词:帕金森  老年痴呆