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专家建议:新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用

2014年07月03日

  近日,中华心血管病杂志血栓循证工作组发布了《非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议》,建议全文刊登在5月的《中华心血管病杂志》上。

  一、新型口服抗凝药与华法林比较的利弊

  总体上,与华法林比较,新型口服抗凝药(NOAC)的共同优势是固定剂量、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用很少,颅内出血并发症减少等。但是,NOAC也存在某些不足,如半衰期短,停药后失效快,导致药物依从性要求高;肾功能不全患者需要调整剂量;尚无常用方法评估抗凝强度;无特异性拮抗剂;目前价格较高等。

  欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者,经过评估血栓和出血风险后均应优先选择NOAC。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC:(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者,包括不能或不愿监测INR;(2)未经过抗凝治疗的患者;(3)以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。

  二、新型口服抗凝药的药理学特性

  NOAC口服后起效快,半衰期短,每日1次或每日2次服药,部分通过肾脏清除,肾功能不全患者需要减量。

  表1 NOAC的药物代谢动力学特点

  尽管与华法林比较,目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少,但是仍然需要密切关注合并用药。在中国合并应用中药的患者较多,目前还不清楚中药是否与NOAC存在相互作用,联合用药需谨慎。

  多种抗心律失常药物对p-糖蛋白有影响,如维拉帕米平片与达比加群酯同服,使达比加群酯的血药浓度增加180%,但服药间隔超过2h则影响不大。维拉帕米缓释片使达比加群酯血药浓度增加60%,与依度沙班也存在类似的相互作用。此外,达比加群酯不能与决奈达隆同服,胺碘酮轻微增加达比加群的血药浓度,但是无需调整剂量。

  NOAC与其他抗血小板、抗凝及非甾体类药物也会增加出血风险,尤其需要注意NOAC与双联抗血小板药物的联合应用。

  与空腹服药相比,进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度,因此利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响,抑酸药物可能轻微降低其生物利用度,但无临床意义。

  表2 与NOAC合并用药的建议

  三、新型口服抗凝药物与凝血检测

  服用NOAC无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用,如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时,大约存服药后2~4 h。此外,应该估算不同患者NOAC的半衰期,如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是,明确服药时问与凝血指标的采血时间十分重要。

  (1)特异性定量指标

  定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间可定量评估达比加群的话性,如蝰蛇凝血时间升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间与达比加群的血浆浓度呈直线相关。但是,遇到急诊手术时,还不清楚安全的稀释凝血酶时间界值。显色底物法抗xa因子活性可评估利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是,还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。稀释PT或调整PT可以定量评价因子Xa抑制剂的抗凝作用。

  (2)对常规凝血指标的影响

  达比加群酯:活化的部分凝血酶原时间(APTT)可以定性评价达比加群的水平和活性,但不同APTT试剂的敏感性差异很大。对于服用达比加群酯150 mg、2次/d的患者,峰浓度APTT大约为对照的2倍,给药后12 h APTT约为对照的1.5倍。因此,如果达比加群谷浓度时APTT超过正常上限2倍,提示出血风险增加。达比加群酯对PT或INR的影响很小。

  Xa因子抑制剂:不同因子xa抑制剂对PT和APTT的影响变异度极大,尤其是APTT,还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT,而阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法,其与因子Xa抑制剂血药浓度的相关性差,但若PT延长超过2倍时提示出血风险增加。Ne Oplastin Plus方法的检验试剂国际敏感度指数较高,与利伐沙班血浆浓度相关性更好,呈剂量依赖性。

  四、NOAC适应证和剂量推荐

  (1)NOAC的适应证

  3期临床研究中NOAC均与调整剂量华法林(INR 2~3)进行了非劣效比较,其中达比加群酯和依度沙班的研究有2个剂量组。所有研究均人选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤,但入选患者的危险评分略有差异,利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高。4项研究均证实NOAC预防血栓栓塞事件的作用至少不劣于华法林(表3)。

  表3 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的主要特征比较

  荟萃分析显示,低剂量组NOAC出血发生率更低,但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此,应根据患者特点选择恰当剂量。为减少出血风险,某些患者应该选择低剂量,如HAS—BLED评分较高(≥3分)、高龄(≥80岁)、肾功能不全[肌酐清除率(CrCl):30~50 mL/min]、合并用药等。

  总之,所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC,但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下,建议CHADS2评分1分以上的患者均可选择NOAC。

  存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。

  (2)剂量推荐

  达比加群酯:达比加群酯150 mg、2次/d适用于出血危险低的患者。达比加群酯110 mg、2次/d适用于出血风险较高的患者,如:HAS—BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(CrCl 30~50 ml/min)、联用相互作用的药物等(表2)。

  利伐沙班:建议多数患者使用利伐沙班20 mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15 mg、1次/d:高龄、HAS-BLED评分≥3分、CrCl 30~49 ml/min的患者;对CrCll 5~29 ml/min患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予15 mg、1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班剂量为20 mg,但是,日本批准的利伐沙班剂量为15 mg,中国台湾批准剂量为15~20 mg。

  阿哌沙班:阿哌沙班推荐剂量是5 mg、2次/d,满足以下情况中任意2项的患者,推荐使用阿哌沙班2.5 mg、2次/d:年龄≥80岁;体质量≤60 kg;血清肌酐≥132.6umol/L。

  (3)NOAC的选择

  NOAC相互之间的间接比较结果并不一致,况且这些研究并没有经过统计学校正,不同研究入选患者的特征差异很大,对照组华法林的INR控制质量也不同。在缺乏药物之间直接比较研究的情况下,很难对不同NOAC作出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物。

  五、新型口服抗凝治疗的长期管理

  尽管NOAC与华法林比较有优势,但是对长期服药患者仍然需要进行规范的管理,否则难以保证最佳的长期临床效果。与华法林比较,NOAC半衰期较短,漏服后抗凝作用很快会消失,因此保证长期治疗的依从性至关重要。

  (1)治疗前准备

  治疗前,先要评估抗凝治疗的风险与获益,对所有患者进行CHADS7评分以及HAS-BLED评分,是否具备抗凝适应证及是否可选择NOAC。CHADS,评分为:心力衰竭/左心室功能不全、高血压、糖尿病、年龄≥75岁各计1分,卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞计2分。

  欧洲指南推荐采用CHA2:DS2一VSC评分从而找到真正低危的患者。CHA2 DS2-VSC评分:心力衰竭/左心室功能不全、高血压、糖尿病、血管疾病、年龄65~74岁、女性各计1分,年龄≥75岁、卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞各计2分。目前,鉴于国内抗凝治疗还未被广泛接受,本建议仍然推荐CHADS2评分。

  同时要考虑到合并用药,如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的药物,是否能够停用。必要时还要考虑合用质子泵抑制剂以减少消化道出血风险。给药前需评价患者的血红蛋白及肝、肾功能。确定使用NOAC后,要向患者充分强调用药依从性的重要性。此外,医生需要为患者制定随访方案,给每个患者发放治疗随诊卡片。

  (2)随访

  所有患者应该至少每3个月进行1次专门的随访,由有经验的医生或在专业门诊进行。

  每次随访应该收集下列重要信息:(1)服药依从性,最好能检查患者带回的药物包装。(2)合并用药情况,包括处方、非处方药以及中药。(3)血栓栓塞并发症,包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。(4)询问任何可能的不良反应,重点是出血。(5)询问出血事件,发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量,如较为频繁或影响患者的生活质量,需要个体化处理。(6)实验室检测:每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。每1~3个月检测1次尿便潜血。

  随访周期需要根据患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定,如服用达比加群酯的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl 30~60 ml/min应该每6个月监测1次,CrCl 15~30 ml/min的患者每3个月监测1次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时,随时监测。

  因半衰期短,NOAC在停药后12~24 h抗凝作用将大大减低,因此患者依从性对抗凝治疗至关重要。

  以下建议有助于提高患者的依从性:

  (1)选择每日给药1次的NOAC比每日2次的依从性更好;

  (2)重视患者和家属教育:例如发放宣传页、随访卡和建立患者俱乐部等形式;

  (3)制定严密随访计划,专业门诊随访;

  (4)考虑患者意见,如能够定期监测INR,可继续使用华法林;

  (5)采取辅助措施,如短信提醒等,网络药学数据库,由药师参与;

  (6)经过各种方法仍然依从性差的患者,可转为华法林治疗。

  六、不同口服抗凝药物的转换

  不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下,尽量减少出血风险。

  1.从华法林转换为NOAC:停用华法林后监测INR,当 INR<2.0时,立即起用NOAC。

  2.NOAC转换为华法林:从NOAC转换为华法林时,两者合用直至INR达到目标范围,需注意:合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前;NOAC停用24 h后监测INR值来确保华法林达到目标强度;换药后1个月内密切监测以确保INR稳定(至少3次INR在2~3)。

  服用达比加群酯的患者,因其主要通过肾脏代谢,应该根据肾功能评估给药时间。CrCl≥50 ml/min的患者,给予华法林3d后停用达比加群酯;Crcl 30~50 m1/min的患者,给予华法林2d后停用达比加群酯;CrCl 5~30 ml/min的患者,给予华法林ld后停用达比加群酯。

  3.NOAC之间转换:NOAC从一种转换为另一种时,在下次服药的时间,即可开始服用新的NOAC,肾功能不全患者可能需要延迟给药。

  4.NOAC与肝素之间的转换:从注射用抗凝药物转换为NOAC,普通肝素停药后即可服用NOAC,低分子肝素则在下次注射时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时,在下次服药时给予注射用抗凝药物。慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长,需延迟给药。

  5.抗血小板药物转换为NOAC:阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用NOAC。

  七、药物过量或漏服

  剂量错误在日常实践中很常见,建议患者使用分药盒,以减少漏服或过量。

  1.漏服:漏服后不建议剂量加倍。对于每天1次给药的NOAC,如果发现漏服距下次服药时间大于12h,补服1次剂量,如果发现漏服距下次服药时间<12h,按下次服药时间服用;对于每天2次给药的NOAC,发现漏服距下次服药时间>6 h,补服1次,发现漏服距下次服药时间<6 h,按下次服药时间服用。

  如患者不确定是否服药:对于每天1次给药的NOAC,服用当日剂量,次日按原计划服用;对于每天2次给药的NOAC,按下次服药时间给药。

  2.过量:如患者误服双倍剂量,每天1次给药的NOAC,次日正常服用;对于每天2次给药的NOAC,跳过当日第2次剂量,次日按原剂量服用。如服药过量时,应该根据剂量给予相应的处理,可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。处理原则首先要评估是否有出血。

  处理:

  (1)服药后短期内可给予口服活性炭(常规剂量30~50g)以减少吸收。

  (2)可疑过量时,可检测有关凝血指标。

  (3)目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短,无出血的患者,可严密观察。

  (4)如需逆转抗凝作用或者某些患者药物代谢较慢(肾功能不全),处理方法同出血并发症的处理。

  八、出血并发症的处理

  NOAC合并严重出血尤其是颅内出血的风险低于华法林。由于所有NOAC无特异性拮抗剂,也无常用定量评价的实验室检测方法,对于出血的处理还需随着NOAC的广泛使用而逐步积累经验。重要的是,NOAC半衰期短,停药后12~24h抗凝作用基本消失。

  因此,要了解患者最后一次服药的时间和剂量,以及可能存在的影响药物代谢动力学的因素,如肾脏功能、合并用药等。

  1.非致命性出血:一般辅助性措施包括:停药、压迫止血、外科手术止血,给予补液和血液动力学支持治疗,保证足够的容量和血小板计数正常。服用达比加群酯的患者发生出血,应该充分利尿,透析有效,但是经验不多。但透析对清除因子Xa抑制剂可能无效。

  2.致命性出血:通常指重要脏器的严重出血,如颅内出血。基于为数不多的动物实验和体外研究证据,致命性出血的患者可考虑输注浓缩凝血酶原复合物(剂量为20~30 U/kg,可重复l~2次)或活化的凝血酶原复合物。重组因子Ⅶa的疗效还有待评价。

  还可考虑给予抗纤溶剂和去氨加压素。新鲜冰冻血浆对于逆转抗凝作用不大,但是可用于容。传统抗凝药物的特异性拮抗剂对于逆转NOAC无益,如维生素K和鱼精蛋白。发生出血后,应有相关多学科联合会诊进行治疗决策,包括心血管内科、急诊科和血液科等。

 

  九、肾功能不全患者NOAC的剂量推荐

  十、择期手术前根据手术出血风险和肾功能NOAC停药时间

  十一、经导管射频消融

  对于需要进行射频消融手术的患者,可于术前12~24小时停用NOAC,术中ACT监测下进行肝素化,手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。

  十二、外科急诊手术

  对于行急诊手术的患者,应停用NOAC,如果手术可以推迟,至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术;如果手术不能推迟,术前需要评估出血风险与手术紧急性和必要性。

  十三、房颤复律治疗

  目前尚无接受NOAC治疗的房颤患者进行复律的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示:NOAC与华法林相比,联合经食道超声(TEE)的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好,复律是安全可靠的,否则可考虑术前TEE。房颤超过48小时的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗,复律后至少治疗4周。

  小 结

  新型口服抗凝药物(NOAC)克服了华法林的很多缺点,近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比。但是,新型口服抗凝药物仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评价,瓣膜病房颤没有证据,在非瓣膜病房颤治疗中还有一些临床问题尚未明确。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理,才能保证在临床实践中合理使用。(来源:医脉通)