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研发成功率低 心血管新药数量难满足需求

2014年04月25日

  近日,2012~2013年跨国药企在华新上市品种中,心血管药物只有4个,分别为辉瑞的阿哌沙班、阿斯利康的替格瑞洛、默克的依折麦布、勃林格殷格翰的甲磺酸达比加群酯。

  而从2010~2013年国家食品药品监督管理总局批准的新药品种来看,在我国上市的相关心血管药品也仅有12个。其中,7个为批准进口、4个为批准生产,仅有1个为国产品种。

  阜外心血管病医院药物临床试验机构主任李一石认为,目前,从全球新药研发进展来看,心血管药品数量涨幅不大,很多研发企业热衷于抗肿瘤药物,使得现有心血管药物很难满足临床需求。

  研发成功率较低

  美国耶鲁大学的一项研究显示,假如有100个药进入临床试验Ⅱ期,只会有50个通过Ⅱ期进入Ⅲ期,20个在Ⅱ期失败而终止试验,30个仍在Ⅱ期,那么Ⅱ期通过率为50/70=71.4%。

  在美国,新药完成临床前研究进入临床研究的有10.4%能够上市,其中,新分子实体的成功率为7.5%、生物制品的成功率为14.6%、大分子的成功率约为小分子的2倍。而抗肿瘤药和心血管用药的成功率最低,后者的成功率仅为7.1%。

  李一石分析,心血管疾病的复杂性和致病的多因素性决定了药物研发难度大,而且心血管药物研发需要的样本量大、试验时间长,Ⅱ期临床试验很难预测出Ⅲ期试验结果,所以Ⅲ期试验的成功率较低。

  2009年至今的重大临床试验失败案例中,心血管药物所占比重不少。2011年7月7日,赛诺菲暂停抗心律失常药决奈达隆用于永久性心房颤动治疗的Ⅲb期临床试验,其原因为:初步结果显示,决奈达隆组患者心血管事件显著增加。

  2009年,RBITER6-HALTS被提前终止的A研究备受瞩目。该研究结果表明,在他汀基础上加用烟酸或依折麦布治疗8个月后,烟酸组高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高,平均及最大颈动脉内膜中层厚度(IMT)显著减小。

  品种更新换代过慢

  首都医科大学北京安贞医院心脏中心主任马长生指出,2010~2013年在华上市的心血管新药总共只有12个,而且过多集中于抗凝治疗和高血压治疗领域,其中,抗凝治疗药物4个、高血压药物4个、房颤药物2个,另外两个分别用于低钠血症和心力衰竭的治疗。

  据了解,目前临床上常用的降压药物主要有:噻嗪类利尿剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、α1-肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。

  李一石指出,近年来,我国高血压患者数量呈直线上升,而因高血压引发的疾病也逐年上升,其原因归结于我国高血压患者的治疗率、达标率较低,但这并不是药物缺乏造成的,而是药物的可及性和患者依从性较差。

  另外,在抗凝领域,华法林一直以来都被视为一线用药。马长生说,“目前上市的所有抗凝药物中,还没有发现比华法林的抗凝疗效更加确切、价格更为合理的产品,所以说这于很多患者来说不能取代。”

  李一石认为,理想的口服抗凝药物应该具备几个特质:无需监测、每天一次的长效制剂、药物和食物的相互作用较小、安全性好且出血风险小、疗效确切。

  与降压药和抗凝药相比,降脂药的研发进程较快。临床常用品种为:贝特片剂、非诺贝特缓释胶囊、非诺贝特咀嚼片、洛伐他汀胶囊、洛伐他汀颗粒剂、洛伐他汀分散片、辛伐他汀原料药、辛伐他汀片剂、辛伐他汀胶囊等。

  另外,降血脂中成药也取得了较好的成绩,继绞股蓝总苷分散片以四类新药的身份获批后,地奥脂必妥和北大维信血脂康分别于1996年和1995年获批。而且血脂康在2013年已经在美国完成Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验很快也会展开。

  个体化用药受关注

  李一石表示,心血管药物的研发应更加重视其临床价值,包括疗效、安全性、使用方便等。药物创新中,实验室研究人员、临床医生及制药企业必须基于转化医学的理念进行探索,不能脱离临床需求。

  她认为,传统的治疗仅仅针对药效学、药理学特点和临床经验。高血压患者心率快提示交感神经兴奋性高,选用阻断剂β;ACEI-I或ARB应用于合并糖尿病患者。但事实上,以上推测并非现代化药物治疗与个体化治疗。

  在美国哈佛大学医学院Greg Koski教授眼中,在现代医疗中,一个以患者为中心,更加开放、有效的诊疗体系正在不断形成并逐步完善。药物基因、代谢、蛋白质研究如何向临床应用研究拓展,成为药物研发界共同关心的话题。

  转化医学在加快生命科学、医学的学科交叉应用的同时,实现了新药研发方式质的飞越。在创新药物领域中,实验室研究人员、临床医生及制药企业研发人员必须基于转化医学的理念进行探索。

  比如,GWAS研究发现并初步验证43个与血压关联的基因变异位点,而多变异点所在区域内的基因功能与已知血压调解功能无关。这揭示了基因组学研究在高血压/CVD的预测、预防、个体化治疗等方面拥有十分诱人的前景,但这些新药进入临床应用还有很长的路要走。(来源:生物谷)

 

 

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