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郭艺芳教授谈艾可拓事件

2014年04月09日

  2014年4月8日,美国路易斯安那州的地区法院判罚武田制药美国有限公司支付60亿美元、共同被告礼来赔付30亿美元赔偿金,原告律师称该公司隐瞒了与其糖尿病药物吡格列酮(艾可拓)相关的癌症风险。吡格列酮在临床应用非常广泛,国内还有近20种其他厂家的相关药品。此消息一出,舆论哗然。河北省人民医院郭艺芳教授对此也发表评论,全文刊载如下。

  不可否认,作为一位心血管医生,包括文迪雅与艾可拓在内的噻唑烷二酮类药物曾是我最喜爱的一类降糖药物。其原因:1. 可靠的降糖疗效;2. 单独使用很少发生低血糖;3. 改善胰岛素抵抗为其主要作用机制,而胰岛素抵抗被认为涉及多种心血管疾病的病理生理机制。

  然而,近年来文迪雅与艾可拓所经历的一系列坎坷遭遇,使我们认识到,仅凭上市前的基础与临床研究以及一两项随机化对照试验远不足以判定一种药物的远期作用。对于临床应用已逾百年的硝酸酯类药物、洋地黄、阿司匹林,我们的认识仍在不断的更新之中,更何况上市仅仅几年或十几年的药物。艾可拓的遭遇或许能给我们以下几点启示:

  1. 我们难以掌握药品的全部作用机制:大多数药物的作用机制非常复杂,可能通过多种途径对人体发挥着复杂的影响。这些影响或许有益、或许有害,对人体无任何不良影响的药物只是传说。

  对于一种药物,即便进行了深入而广泛的研究,我们所掌握的仍可能只是浮出水面的冰山一角,更多的可能依然淹没在水面之下而不为我们所知。对于艾可拓,虽然我们对其降糖作用机制做了大量研究,但其潜在的其他临床作用可能需要通过更长期的观察方能体现出来。

  2. 慎重对待非政府资助的药物临床试验结果:为了成功应聘某岗位,我在老板面前肯定会极力展现我的优点,却尽量回避我的不足之处。这是人之常情。为了使自己投入巨资研发的新药被批准上市并被临床医生广泛接受,研发方或许会隐藏一些自己认为不甚重要的不利数据,甚至有部分对产品不利的研究结果永远不予发表。

  这将使我们难以全面了解某些药物的临床作用全貌。相对而言,由官方主导或资助的药品临床试验会具有更高的可靠性。

  3. 临床试验结果不能代表药物的全部作用:多数药物临床试验的随访期限均在10年以内,而10年在人的生命中只是较短的一段历程。很多药物需要终身服用,为期 10年甚至更短的随访观察很难代表连续用药20年、30年甚至更久以后的临床作用。一些药物潜在有利或有害的作用也许经过更长的时间才能显现出来。

  因此,任何药物上市后的疗效与安全性监测均至关重要。实际上,导致多种药物撤市的原因均是在上市后监测所发现的。

  4. PPAR激动剂或许真的是鸡肋:近年来关于PPAR激动剂的是是非非一直争议不断,不久前公布的AleCardio研究结果再次使人们对于此类药物的前景产生质疑。该研究结果所终止的不仅是aleglitazar这一种药物的研发,或许也预示着PPAR途径干预理念的失败。

  长期以来,国内外学者一直渴望一种对心血管系统具有有益影响的降糖药物,因为只有这样的药物才有可能在降低血糖的同时改善糖尿病患者心血管预后,但迄今一直未能如愿。PPAR包括PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ三个亚型,分别与脂代谢和糖代谢密切相关。我们所熟悉的贝特类药物即以PPAR-α为作用靶点,噻唑烷二酮类药物的作用靶点为PPAR-γ。

  这些药物能够降低甘油三酯或血糖,但均未被证实能够减少临床硬终点事件。虽然目前我们已对PPAR的生理作用有所认识,但这一认识显然非常肤浅,除血脂与血糖之外的更多作用可能不为我们所知。正因如此,以PPAR为干预靶点进行新药研发存在巨大的风险,其最终的临床作用(包括有益的与不利的)难以预测。

  5. 多重危险因素综合干预是改善糖尿病患者大血管预后的关键措施:70%以上的糖尿病患者死于心血管疾病,因而降低大血管事件风险是治疗糖尿病的主要目的。虽然我们一直渴望一种降糖药物在有效降糖、预防急性高血糖事件和微血管事件的同时,能够降低心血管事件发生率,但迄今我们未能如愿。

  到目前为止,现有的降糖药物如胰岛素、二甲双胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂、GLP-1、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等无一被证实能够改善心血管预后。对于既能降糖、又能保护心血管系统的药物我们只能继续期待。对于糖尿病患者,我们必须在安全降糖的同时,综合干预血压、血脂等危险因素。

  关于文迪雅与艾可拓,今后我仍然会选择性应用,但将不会再有往日的激情。