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膽管癌研究最新進展及治療綜述

2014年04月02日

  膽管癌是一類起源于上皮細胞的腫瘤,診斷較晚,預後差。不同部位(肝內膽管,肝門部膽管,肝外膽管)膽管癌有其特殊的診斷和治療方法,混合肝細胞型膽管癌是原發性肝癌的一種特殊亞型,在臨床工作中需要注意由肝硬化引起的肝內膽管癌,肝門部膽管癌的膽道梗阻情況必須嚴格控制。諸如螢光原位雜交這類先進的細胞學檢查有助於膽管癌診斷。肝移植雖然是肝門部膽管癌的一種治療手段,但不適宜於肝內膽管癌和肝外膽管癌。全球的臨床醫生和科學家正致力於尋找膽管癌的致病基因,這將為膽管癌的早期診斷和個體化治療帶來新思路。

  背景

  膽管癌是一類起源于上皮細胞的惡性腫瘤,根據其解剖部位可分為以下幾種類型:肝內膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。

  肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指左右肝管匯合部以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤。其惡性程度高、症狀隱匿,預後差。由於ICC位於肝內,臨床某些方面類似肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。

  大多數膽管癌都是高,中,低分化的腺癌,很少有其他組織類型。所有類型的膽管癌首選手術治療,但要考慮腫瘤是否侵犯了血管和淋巴結,膽管癌高度促結蹄組織增生能力、豐富的腫瘤微環境及異質性決定了其對治療的耐藥性。

  雖然手術和肝移植可治療部分肝門部膽管癌患者,但5年生存率仍然很低。吉西他濱+順鉑聯合化療方案通常用於不能手術的患者。局部治療可用於肝內膽管癌,但是否有確鑿的療效證據還不足。

  充分瞭解膽管癌的生物學機制、致病基因以及其腫瘤微環境之間複雜的相互作用可為患者選擇最佳治療方案並提高患者生存率。鑒於近期很多專家學者關注膽管癌的研究進展及治療方法,對其進行系統回顧還是很有必要的。

  該篇綜述中,研究人員主要回顧了肝內膽管癌和肝門部膽管癌,因為這兩種類型最近有很多新的研究進展。

  流行病學和危險因素

  膽管癌中肝門部膽管癌占50%,肝外膽管癌占40%,肝內膽管癌不到10%。根據WHO分類,混合肝細胞型膽管癌(也稱膽管癌合併肝癌)是最近才被認識的一種肝外膽管癌亞型,在所有類型肝癌中占不到1%。

  儘管肝內膽管癌不常見,但其發病率在西方國家似乎有上升趨勢。經年齡校正後的膽管癌發病率在西班牙裔和亞洲人群中最高,在非西班牙裔白人和黑人中最低。

  本病男性患者發病率較女性高,但西班牙裔女性人群除外,其肝內膽管癌發病率較男性高;膽管癌在兒童中很少見。由於發病率上升,累計膽管癌死亡率增加了39%,男性和男孩死亡率較女性和女孩高。

  肝內膽管癌死亡率在美國印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亞洲人群中最高,在白人和黑人中最低。發病率的上升及診療手段的提高增加了膽管癌的發病率。

  大多數膽管癌是原發性的,沒有其他危險因素。最近一些研究人員認為肝硬化,乙肝和丙肝是膽管癌的危險因素(特別是肝內膽管癌),乙肝和丙肝對腫瘤發生的影響在西方國家意見不一。西方國家丙肝多見,亞洲乙肝常見。

  來自美國和歐洲的研究發現,丙肝是膽管癌最重要的危險因素(特別是肝內膽管癌),但來自韓國和中國的研究卻發現乙肝是肝內膽管癌的危險因素。一個來自日本的研究證實了歐美國家的發現,認為丙肝是肝內膽管癌更重要的危險因素。以上所有的研究都證實肝硬化是膽管癌的危險因素。

  從致病機制方面來看,炎症因數的釋放、細胞死亡在使細胞增值的同時促進了肝臟纖維化,但由病毒性肝炎導致的膽管癌患者並不都合併有肝硬化。一項針對肝內膽管癌危險因素的薈萃分析發現,肝硬化危險比為22.92,丙肝4.84,乙肝5.10。

  原發性硬化性膽管炎可發展為膽管癌(特別是肝門部膽管癌),該病的特點是慢性炎症合併肝損傷且可能有祖細胞的增殖,這些患者膽管癌終生發病率為5%-10%。大約50%原發性硬化性膽管炎患者診斷後24個月內被診斷為膽管癌。原發性硬化性膽管炎患者被診斷為膽管癌的平均年齡為40歲左右,而普通人群為70歲左右。儘管有許多危險因素可促進原發性硬化性膽管炎發展為膽管癌,但這些危險因素還不足以指導危險分層的疾病監測。

  診斷早期還應考慮是否患有膽管囊性疾病,包括Caroli氏病(caroli’s disease),這些患者膽管癌終生發病率為6%-30%,中位年齡為32歲。東南亞膽管癌的發病率也很高,主要是因為這些地區肝吸蟲病、泰國肝吸蟲病(Opisthorchis viverrini)和華支睾吸蟲病非常流行,這些都是膽管癌的危險因素。

  7%的肝內膽管結石患者可發展為肝內膽管癌。膽腸內引流術可誘發腸道細菌膽管定植和感染,同樣也是膽管癌的危險因素。一些基因的多態性已確定可提高膽管癌的患病風險,這些基因可分為以下幾種類型:

  參與細胞DNA修復的編碼蛋白(MTHFR, TYMS, GSTO1, and XRCC1);

  保護細胞對抗毒素因數(ABCC2, CYP1A2, and NAT2);

  免疫監視基因(KLRK1, MICA, and PTGS2)。

  目前關於飲酒和吸煙與膽管癌的關係報導不一。根據SSER (Surveillance, Epidemiologyand End Results)資料庫分析,代謝綜合征可增加肝內膽管癌的患病風險。同時,來自美國和丹麥的薈萃分析結果表明,糖尿病與肥胖可增加肝內膽管癌的風險,儘管研究人員推測肥胖是膽管癌的危險因素,但目前為止這方面的證據還不足。

  分子機制

  隨著個體化醫療和靶向治療時代的到來,需要提高對腫瘤生物學和腫瘤分子機制的認識。癌變涉及特定細胞基因組的紊亂。遺傳途徑決定腫瘤的選擇性生長、腫瘤的分化與增值、細胞的存活且可維持基因組的完整性。現代研究技術可以鑒別膽管癌中這些遺傳學的改變。然而在分子表達譜技術的回顧性研究分析中,早期研究把肝門部膽管癌錯誤的劃分為肝內膽管癌應考慮在內。

  更深入的研究可以找出膽管癌的突變基因,針對該基因進行靶向治療可提高患者生存率。但由於患者之間存在極大的異質性及腫瘤基因演進導致的耐藥性,很難找到實體瘤的治療方法。目前為止,研究人員已經發現一些參與腫瘤形成的信號通路及針對這些通路的靶向藥物。

  關於膽管癌遺傳學改變的研究已有報導,但大部分只是單個研究的資料,還需要進一步驗證。但願在不久的將來,個體化醫療和靶向治療可用於膽管癌。

  細胞信號傳導通路

  Ras-MAPK信號傳導通路是膽管癌生物學最主要的傳導通路之一,已在一些研究中報導。例如:Sia和他的同事對119例膽管癌患者的基因表達譜分析,篩選出了兩組不同的基因標籤:增殖類和炎症類。

  增殖類與一些致癌基因拷貝數的差異有關,包括KRAS和BRAF信號通路,同時也包括RAS,MAPK和MET等信號傳導通路。由這些基因編碼的蛋白組成RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信號傳導通路可促進細胞增殖或啟動PI3K-AKT-mTOR信號通路促進細胞存活。

  炎症類信號通路可啟動炎症通路,導致細胞因數和STAT3的過表達。轉錄因數STAT3調節細胞的生長和存活並參與細胞癌變。另一項研究中,研究人員對膽管癌患者切除術後進行高通量表達譜分析發現,KRAS突變與EGFR和ERBB2(也稱HER2)信號傳導通路異常有關。參與調節蛋白酶體活性的基因出現異常與預後不良相關。

  抑制膽管癌細胞株的酪氨酸激酶抑制劑可啟動EGFR和HER2信號通路。雖然EFGR可能作為一種信號因數啟動RAS-MAPK,JAK-STAT和PI3K-mTOR通路,但更可能的情況是各種酪氨酸激酶受體之間存在相互作用。

  研究人員對221例肝外膽管癌患者進行晶片分析發現,腫瘤抑制基因PTEN的遺傳學改變及AKT或mTOR的啟動與預後不良相關。但在另外一項對101例肝內膽管癌患者的研究中發現,有這些基因的遺傳學改變患者預後良好。

  細胞的生長與分化

  Notch信號通路在細胞的生長發育過程中發揮重要作用並可調節膽道的形成,其在膽管癌的生物學過程同樣發揮重要作用。Notch信號通路的啟動可使成熟的肝細胞轉變成肝內膽管癌前體細胞。這些研究挑戰了膽管癌細胞來源於膽管上皮細胞、膽囊周圍腺體細胞或肝前體細胞的理論。

  肝內膽管癌不同起源的細胞

  研究人員同時也強調了不同分化狀態肝細胞的可塑性並注意肝細胞癌和膽管癌印記重疊的轉錄體學研究。一個動物模型實驗發現,在二乙基亞硝胺誘發肝細胞癌的過程中,Notch2信號通路的持續啟動可誘發低分化肝細胞癌並可促進膽管上皮細胞的增生。以上研究表明,即使分化的肝細胞也具有可塑性,不同致癌途徑決定不同腫瘤的細胞組織學特性(如肝細胞癌、膽管癌)。

  一些實驗性的研究表明,Hh信號途徑在膽管癌中也起重要作用,抑制該途徑可抑制腫瘤的生長。該機制包括抑制轉錄的啟動以及遷移和miRNA表達。Hh信號途徑與成纖維細胞聚集的膽管癌微環境之間相互作用也被發現。在Hh依賴的體外環境和動物模型中,血小板源性生長因數BB促進腫瘤的生長。

  異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變與表觀遺傳學改變

  遺傳學的改變在促進細胞生長的同時也可導致DNA編碼的表觀遺傳學改變。最近一些研究小組發現,編碼IDH1和IDH2蛋白的基因熱點突變可導致肝內膽管癌和其他一些胃腸道腫瘤(10-23%)。這些突變通常和DNA甲基化有關,DNA甲基化可導致表觀遺傳學的改變。

  這些突變基因的發現非常有意義,因為IDH1和IDH2蛋白酶活性的產物是2-羥戊二酸,可在血清中檢測到並可作為生物標記物。最重要的是,抑制IDH蛋白的功能獲得可逆轉表觀基因甲基化並促進腫瘤細胞的分化。膽管癌或許可用這些抑制劑治療。

  細胞毒性與靶向治療

  在ABC-2研究中提出了膽囊癌的經驗治療方案,該研究共納入410例膽道腫瘤患者,隨機接受吉西他濱+順鉑聯合化療或單用吉西他濱化療。接受吉西他濱+順鉑化療的患者中位總生存期為11.7個月,單用吉西他濱化療患者的中位總生存期為8.1個月。該方案對膽囊癌和肝內膽管癌效果良好。然而,聯合化療方案的效果有限。

  靶向治療可能會提高治療的有效率並且更安全,一些與膽囊癌相關的信號傳導通路可能是潛在靶點。目前已有許多靶向治療或靶向治療聯合傳統化療方案的臨床試驗正在進行。一個隨機的、開放的單中心3期臨床試驗比較了厄洛替尼聯合吉西他濱+奧沙利鉑方案與單用吉西他濱+奧沙利鉑對膽囊癌的療效,結果發現聯合靶向藥物厄洛替尼治療的患者中位無進展生存期更長。

  肝內膽管癌

  1、臨床分類和診斷

  肝內膽管癌根據形態學大體表現可分為:腫塊型、管周浸潤型、管內生長型、表淺浸潤型和未定義的子類型。表淺浸潤型管內生長型預後最好,腫塊型和管周浸潤型預後最差。

  肝內膽管癌通常表現為肝內惡性病變。如果肝硬化的影像學表現為肝內病變,下一步就應該鑒別是膽管癌還是肝細胞癌。影像學檢查是診斷肝內膽管癌的重要手段。其特徵性表現包括病灶邊界不清、膽管擴張、少數合併膽管結石以及病灶包膜回縮等。

  肝內膽管癌的影像學特點如下:

  在超聲檢查中肝內膽管癌多為低回聲,如門靜脈受侵,則局部管壁及血流多顯示不清,這一特點與肝細胞癌明顯不同,可作鑒別。在超聲造影中ICC多呈“快進快出”。

  在增強CT中ICC在動脈期多為病灶邊緣不規則環形強化,並在門脈期及延遲期呈向心性逐漸充填,且低密度增強多見,中央更低密度區可始終無強化。

  肝癌在同一結節內既可表現為膽管癌又可表現為肝細胞癌,稱為混合肝細胞-膽管癌。混合肝細胞-膽管細胞癌在影像學上有其獨特的表現。釓酸(gadoxetic acid)增強MRI有邊緣增強和形狀不規則提示混合肝細胞-膽管細胞癌,分葉狀、弱邊緣則提示腫塊型肝內膽管癌。特定的外觀還有助於把混合肝細胞-膽管癌同不典型的供血較少的肝細胞癌區分開來。

  肝內病變如果有肝囊收縮和膽管擴張還應考慮肝內膽管癌。PET-CT檢查對轉移性疾病診斷價值高,但許多膽管癌在PET-CT上顯示不出來。與MRI、CT相比,超聲造影誤診率很高。鑒別肝細胞癌與肝內膽管癌還須病理活檢,特別是當肝細胞癌影像學檢查不典型時更需要病理活檢。

  CA19-9是診斷膽管癌常用的血清標誌物。原發性硬化性膽管炎患者如果CA19-9>129U/ml,高度懷疑肝內膽管細胞癌。這種監測方法的靈敏度、特異度和調整後陽性預計值分別為79%、98%和57%。但超過30% CA19-9>129U/mL的原發性硬化性膽管炎患者在長期的隨訪中並沒有發展為肝內膽管癌。其中,細菌性膽管炎也可以導致CA19-9值的升高。

  CA19-9>1000U/mL高度懷疑晚期疾病已累及腹膜。測定CA19-9值時還應考慮部分患者(約7%)Lewis抗原陰性的情況。以上研究表明,診斷肝內膽管癌還需要一種更好的血清標誌物。

  2、手術切除與肝移植

  肝內膽管癌患者是否建議手術需要考慮以下幾種情況:腫瘤的生化特性,病灶的大小,是否有轉移、是否有血管和淋巴結的浸潤。

  瞭解患者的腫瘤負荷還應行胸腹部影像學檢查,如果淋巴結>2cm,還應行淋巴結活檢。小於30%腫塊邊緣未累及的肝內膽管癌患者可通過手術根治性切除。意向處理分析發現平均存活時間在36個月時應接受手術切除。如果出現以下幾種情況手術效果不好:腫瘤邊緣累及,淋巴結轉移,肝硬化(特別是晚期肝硬化,Child-Pugh評分<5分),門靜脈高壓。

  儘管一些肝門部膽管癌患者建議進行肝移植,但目前的研究不推薦肝內膽管癌患者進行肝移植。實際上,混合肝細胞-膽管癌患者肝移植後1年和5年累及復發率分別為42%、65%。

  3、姑息治療:局部區域療法

  和肝細胞癌一樣,肝內膽管癌常見的轉移部位是肝臟,因此,局部療法可能是一種有效的治療方案,但到目前為止還沒有高品質的隨機研究支持該療法。射頻消融術也有其局限性,對>5cm的病灶及靠近大血管和肝囊部位的腫瘤效果有限;即使做了射頻消融術,復發的幾率仍很高。

  大多數關於經肝動脈化療栓塞術(TACE)的研究都是回顧性研究,並沒有用標準化的化療藥物或方案。然而,研究資料表明接受TACE治療的患者耐受性良好且可提高患者的生存率。藥物洗脫微球-TACE(DEB-TACE)可能和全身化療的療效類似,比傳統TACE效果更好。

  關於使用⁹⁰Y進行選擇性動脈內放療的安全性和有效性最近已有報導,中位元總生存期為22個月,沒有主要毒性相關事件發生。另一研究報導,⁹⁰Y治療後1年生存期為56%。對膽管癌進行現代立體定向放療可引起以下併發症:急性放療引起的肝功能異常,膽管狹窄和胃腸道粘膜損傷。

  肝門部膽管癌

  1、臨床分類和診斷

  肝門部膽管癌是指累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌,形態學分類主要有外生型和管內型。管內型可以再細分為管周浸潤型(最常見的肝門部膽管癌類型)、腫塊型和結節型。導管內管狀乳頭膽管癌常常分化良好且預後較好,但較容易轉移。最近被發現的一種管狀乳頭膽管癌預後較外生型肝門部膽管癌好。

  90%的膽管癌患者首發症狀是急性發作的無痛性黃疸。影像學檢查與超聲內鏡有助於區分腫瘤的部位,大小,形態,肝動脈和門靜脈受累情況,將來殘留肝臟體積,是否有淋巴結轉移以及是否有遠處轉移。影像學檢查在肝門部膽管癌中的作用有限。

  CT掃描往往不能發現腹膜是否受累。MRI檢查類似於CT,可發現近端和狹窄膽管的擴張以及肝門周圍腫塊,但磁共振膽道造影(MRC)增加了另一個層面的研究,更好的確定膽管病變的程度。MRC增強的MRI的敏感性和準確率分別為89%、76%。

  如果肝門部膽管癌患者可以進行肝移植,在移植前用超聲內鏡評估患者病情時不能同時進行腫瘤採樣,因為針徑種植有很大的風險性;這在一定程度上限制了這種手術。相較而言,淋巴結細針穿刺對診斷晚期肝門部膽管癌有很大的價值。

  CA19-9值在診斷肝門部膽管癌中的作用與肝內病變相似。除此之外,還應檢查IgG4的血清濃度以排除IgG4相關的膽管病變,然而,膽管癌的血清IgG4濃度也可升高。內鏡逆行膽道造影(ERCP)在膽道系統最初評估中非常重要且是第一個治療方法。

  在用MRI/MRC或CT(或兩者結合)進行膽道造影定位前應在內鏡的引導下進行。如果有狹窄,無論上游膽管是否擴張都應進行細胞學檢查。細胞學檢查有傳統方法,如果條件允許,可以做螢光原位雜交(FISH)。FISH可以直接與染色體進行雜交從而將特定的基因在染色體上定位,這種檢查方法可使傳統細胞學檢查的靈敏度從15%提高到38-58%。

  2、手術治療和肝移植

  新提出的外科分期系統可對手術方案進行指導並篩選出適宜手術的患者。該手術相當複雜,需要進行肝葉和膽管切除,區域淋巴結清掃以及Roux—Y術。目前手術技術已日益成熟,且已經可以用電腦來輔助進行肝葉切除術,血管重建術和術前門靜脈栓塞術。

  該手術可促進未損傷肝葉的增生並提高殘肝體積。手術的成功與否主要取決於血管解剖。門靜脈結紮術和原位劈肝術可促進肝細胞快速增生。但該技術發病率和死亡率都很高,需要進一步評估。手術前是否應植入支架還有待討論。不能進行手術的患者,切除50%或更多的肝實質可以提高患者的生存率。

  肝門部膽管癌治療方案確定之前應置入塑膠膽道或覆膜自膨式金屬支架。覆膜支架可阻止腫瘤生長,但可能會導致腫瘤轉移並提高急性膽囊炎和胰腺炎的發病率。肝移植輔助放化療是晚期癌症最好的方法,但只有一小部分患者適宜手術。手術標準包括:直徑>3cm不可切除的肝門部膽管癌且無肝內或肝外轉移,手術後5年無復發生存率為68%。肝門部膽管癌合併原發性硬化性膽管炎患者應積極肝移植。

  晚期膽管癌治療

  如果患者不適宜手術或肝移植,應考慮使用吉西他濱+順鉑化療。但在ABC-02研究中,聯合吉西他濱+順鉑並不能明顯提高肝門部膽管癌患者的生存率。

  化療前應進行適當的準備,包括膽道支架置入。如果採用姑息療法且患者的生存目標不超過4-6個月應使用金屬支架,因為金屬支架耐用性更好,較少對患者進行侵入性操作,與塑膠支架相比性價比更高。同時,金屬支架相較於塑膠支架可提高患者生存率。