您当前位置:   首页 > 健康资讯 > 学术前沿

2型糖尿病發病機制和治療的歷史變遷

2014年03月27日

  正常情況下糖代謝受胰腺β細胞和胰島素敏感組織構成的回饋環調節,組織對胰島素的敏感性影響到胰腺β細胞的分泌。如果出現胰島素抵抗,β細胞分泌胰島素增加,維持血糖水準正常。只有當β細胞不能釋放足夠的胰島素來抵消胰島素抵抗,血糖水準才開始升高。

  β細胞功能障礙受遺傳和環境雙重因素的影響。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸可以導致胰島素抵抗和β細胞功能障礙,腸道菌群變化也有影響。儘管目前有多種降糖方案,但還需要更有效的治療方法來延緩β細胞的功能。

  如何預防和治療2型糖尿病,及這些治療的副作用,最近的臨床研究提供了非常重要的資訊。然而我們還需要更長時間的研究,評估2型糖尿病藥物治療和代謝手術治療的效果,尋找新的方法防治糖尿病,減少糖尿病的危害。

  2型糖尿病的流行病學

  隨著肥胖人群呈爆炸式增長,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)發病率迅速增加,作為一種非傳染性疾病直接影響到3.7億人群。T2DM的發病機制及治療,目前還缺乏一致的觀點,微血管和大血管併發症仍然是未來幾十年的重擔。

  2型糖尿病發病機制:過去、現在和將來

  過去:β細胞功能障礙和胰島素抵抗

  隨著胰島素放射免疫測定方法出現,可以測定食物刺激下的胰島素水準,有助於發現早期2糖尿病患者。隨後,報導了靜脈刺激下(包括葡萄糖)這些患者現為胰腺 β細胞分泌功能不足。後來發現這些患者並不是真正的胰島素分泌不足,把這種現象稱為胰島素抵抗。胰島素敏感性下降,導致了肝臟葡萄糖產生增多,肌肉和脂肪 組織對葡萄糖的攝取減少。

  現在:β細胞回饋調和葡萄糖穩態

  2型糖尿病發病機制是胰島素抵抗和β細胞功能障礙,這一觀點在過去很長一段時間內一直存在爭議;一部分學者認為胰島素抵抗是2型糖尿病發病機制,而胰腺功能障礙是後期的表現。

  正常情況下血糖在一個非常窄的範圍內波動,這種穩態受體內胰島素、血糖組成的回饋環的調控。隨著這一發現,之前的觀念逐漸發生改變。回饋環由胰腺β細胞和 胰島素敏感組織組成。β細胞受刺激後促進胰島素釋放,促進胰島素敏感組織對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的攝取。反之,這些組織回饋資訊給胰島細胞,提示胰島素 缺乏。

  介導這一過程的介質還不明確,有可能是中樞神經系統和體液系統的整合。胰島素抵抗伴隨著大多數糖尿病患者,為了維持正常糖耐量狀態,胰島β細胞就要分泌更多的胰島素。如果β細胞不能分泌更多的胰島素,這時血糖水準就開始升高。

  根據空腹和餐後2小時血糖水準,分為空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)(這兩者共同作為糖尿病前期來對待)和糖尿病之間進行區分,但是並不能根據胰腺β細胞功能下降的程度來確定血糖升高的幅度。 如果存在糖耐量受損,就說明存在胰島素抵抗。

  即便是正常範圍內的血糖水準增加,也是由於胰腺β細胞功能持續下降的結果。隨著疾病的進展,β細胞功能進行性惡化,最終由IGT轉變為T2DM。

  在伴有比較明確的糖尿病危險因素(比如,患者一級親屬患糖尿病、女性曾出現過了妊娠糖尿病或者多囊卵巢綜合症及老年人群)時,胰腺β細胞功能就已經開始下 降了,並慢慢進展為糖尿病。此外,β細胞功能具有基因遺傳性,極大地影響了不同種族、不同民族糖耐量異常和2型糖尿病的發生率。

  雖然我們對於胰島素抵抗和胰腺β細胞功能障礙在T2DM發病過程中的重要性有了進一步的瞭解,並且明白它們和患病高危狀態有關,但是疾病進展過程還是有明確異質性,可能還包括其它致病因素。

  基因、環境和2型糖尿病

  基因和環境都是胰島素抵抗和β細胞功能障礙的重要決定因素。基因譜的改變,並不能解釋T2DM發病率在近幾十年快速增長的現象,但是環境的改變對於我們瞭解這一現象非常重要。

  由於技術和分析方法的進步使得我們能夠檢測出2型糖尿病發病的相關基因。利用候選基因的方法,PPARG是第一個篩選出來的基因。

  對全基因組研究結果進行分析,發現至少50個基因位點和2型糖尿病相關。此外,發現有53個基因位點和胰島素及血糖相關(並不是和空腹及餐後2小時血糖都 相關),其中33個位點和2型糖尿病相關。儘管有一些基因位點和肥胖及胰島素抵抗相關,但是大部分都是和β細胞功能相關的。這些位點的基因產物大部分都不 能明確地被鑒定出來。

  除了能量攝入增加、消耗減少外,其它環境因素也很重要。食物成分尤其是脂肪(特別是飽和脂肪酸)攝入增加,在肥胖、胰島素抵抗、β細胞功能障礙及糖耐量異 常發生發展過程中起著重要作用。隨著年齡增加,在碳水化合物刺激下,胰腺β細胞的應答能力下降,一定程度地導致老年患者糖耐量下降。

  孕期母親體格可以影響到宮內環境,宮內環境異常可以引起後天基因表達發生改變,增加後代發生肥胖和2型糖尿病的風險。最近的討論的焦點是環境中的化學物質在肥胖和糖尿病流行中的作用。

  β細胞數量下降和α細胞功能障礙

  眾多周知,2型糖尿病患者胰腺β細胞數量減少。可以由多種因素,包括糖脂毒性和澱粉樣蛋白在胰腺的沉積,通過氧化應激和內質網應激引起胰腺β細胞凋亡。丟失的β細胞不能通過新生β細胞進行補充,因為30歲以後胰腺細胞就不能進行更新了。

  2型糖尿病胰腺β細胞細胞數量是減少的,僅僅這些並不能給予充足的理由來解釋胰島素釋放功能受損。β細胞抑制劑的丟失在β細胞功能潛在缺陷中是否具有重要 作用;β細胞數量減少的同時單個胰腺β細胞胰島素分泌量增加,是否能導致胰腺β細胞繼續減少,目前這些問題都沒有得到解決。相較於β細胞的數量,闡明胰腺 β細胞的功能具有重要意義,據此可以發現新的藥物來保存β細胞功能,改善糖耐量狀態。

  儘管好的研究比較少,但是α細胞分泌胰高血糖素功能失調,表現為空腹胰高血糖素水準升高,不能抑制進食後胰高血糖素分泌,從而出現高血糖。α細胞調節功能 失調是原發還是繼發於β細胞功能異常,目前還不清楚。然而,胰島血流中有β細胞、α細胞及分泌生長抑素的δ細胞,高濃度的胰島素水準可以抑制α細胞的分 泌。其它β細胞產物,如鋅、γ-氨基丁酸或者谷氨酸鹽,可能也參與胰高血糖素的調節。如果能夠減少胰高血糖素釋放,或者削弱其功能,從而降低血糖,這是一 種可選的降糖方案。

  腸道和大腦

  胃腸道分泌多種多樣的肽類物質,但不是所有的肽類物質都直接參與營養素調節。胰高糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽(GIP),被 認為是腸降血糖素,作用於胰島。GLP-1更為重要,它不僅作用於β細胞促進胰島素分泌,同時還作用於α細胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損 和2型糖尿病患者中,血清GLP-1水準一般沒有明顯的差異。但是進食後β細胞對GLP-1的應答存在缺陷,在一定條件下,持續輸注GLP-1後這種應答 反應明顯增強。

  β細胞對很多促分泌物質存在總體應答缺陷,這些物質包括磺脲類降糖藥、氨基酸和β腎上腺素能受體激動劑,對GLP-1的應答缺陷與此模型相一致。不論是在 健康人群還是2型糖尿病人群(進餐時他們的胰高血糖素分泌被抑制的不夠充分),GLP-1直接作用於α細胞從而抑制胰高血糖素的釋放,β細胞產物也可以導 致胰高血糖素釋放,這種機制的影響目前還不是很清楚。有研究報導,減肥手術後GLP-1的濃度升高,使治療後的許多益得以闡明,尤其2型糖尿病人群。不 過,手術後血糖水準下降,GLP-1不是唯一的降糖機制。

  膽汁酸在調節葡萄糖代謝過程中也具有重要作用。是重要的法尼酯X受體(FXR)內源性腺體,受體啟動後,引起成纖維細胞生長因數19(FGF19)釋放。 膽汁酸也能夠啟動腸道L細胞上面的G蛋白偶聯的膽汁酸受體1,促進GLP-1分泌。持續向十二指腸輸注膽汁酸,血清FGF19水準增加,呈劑量依賴性,而 對GLP-1和膽囊收縮素的分泌影響很小。FGF19具有胰島素樣的作用(促進糖原和蛋白質的合成,抑制糖異生),膽道系統在調節葡萄糖穩態過程中的作用 還沒有充分認識。

  腸道菌群在2型糖尿病的病理生理過程中也發揮著重要的作用。腸道菌群的遺傳信息是人類的100多倍之多,共同構成人類宏基因組學。許多腸道微生物分泌的物 質功能遠遠超出了宿主基因組的功能,因此在人體生理學中發揮著重要的作用。這些腸道菌群在很多疾病的發生中起著重要作用(比如,肥胖和2型糖尿病),儘管 引起人類代謝改變的細菌種類還不清楚。

  其中兩項研究通過測定糞便樣本中菌群的變化,發現腸道菌群功能的改變可能和2型糖尿病的發生直接相關。然而,巨集基因組標誌物在不同人群中表現不一,提示它 們預測糖尿病發生的能力可能不同。最近的一項研究,把體型偏瘦人群的腸道菌群注入到代謝綜合征患者的腸道內,6周後,代謝綜合征人群胰島素敏感性發生了改 變。最後,不同的腸道菌群可能影響到不同營養素吸收,因為人類的糞便菌落可以在短期內受到攝入的營養素影響。

  中樞神經系統是代謝調節的另一個重要因素。交感和副交感神經系統,通過傳入神經,或者間接通過循環系統,影響胰島素和胰高血糖素釋放及肝糖產生,從而調控 血糖水準。迷走神經對於胰島調節非常重要,如果切斷了迷走神經,胰島素分泌就會受到損傷。下丘腦是一個重要的整合器,去除小鼠的下丘腦,胰腺β細胞功能失 調,出現高胰島素血症。下丘腦還能夠通過加強胰島素、葡萄糖和脂肪酸的作用,促進肝糖生成。

  胰島素在肝臟的功能對於體重的調節也很重要,胰島素活性下降容易誘發肥胖發生。給予齧齒類動物高脂飲食後,炎症誘發的神經損傷迅速出現。對肥胖和消瘦的人 群進行影像學檢查,發現這兩類人群的下丘腦結構發生了改變,這與肥胖人群發生神經膠質細胞增生相一致。最後,大腦時鐘基因的表達對於晝夜節律形成非常重 要;睡眠成為研究的熱點,因為睡眠的晝夜模式和睡眠品質對於代謝過程具有重要影響。

  全身和胰島炎症

  肥胖通常表現為全身炎症狀態,臨床前的證據表明胰腺β細胞功能障礙和全身炎症狀態相關。全身炎症的標誌物為C反應蛋白(CRP)及其上游調節因數白介素 6(IL-6),橫斷面研究表明這兩個炎症因數和胰島素敏感性及β細胞功能有關。生活方式改變和藥物治療能夠改善炎症狀態,還能夠改善2型糖尿病患者的胰 腺功能。

  炎症對β細胞的直接作用就是啟動了胰島內免疫反應。葡萄糖、脂肪酸促進胰島分泌IL-1β,天然產生的拮抗劑(尤其是IL-1受體拮抗劑)平衡和調節 IL-1β細胞對胰島和其它組織的作用。2型糖尿病患者血液迴圈中IL-1β和IL-1受體拮抗劑水準是升高的,IL-1受體拮抗劑開始治療後血清IL- 1β和IL-1受體拮抗劑水準下降,胰島炎症減輕、β細胞功能得以改善。

  脂肪組織增多和活化的巨噬細胞堆積相關,巨噬細胞活化後可以表達幾種促炎基因,包括可以在局部損傷胰島素信號通路的細胞因數(如TNF-α)。前回饋也發 揮著重要的作用,轉錄因數啟動後,導致產生更多的促炎細胞因數。當細胞因數產生足夠多時,就釋放到迴圈中,這樣細胞因數可以對遠隔部位(比如肝臟和骨骼 肌)發揮作用,加重胰島素抵抗。相似的過程也可發生在肝臟枯否細胞(常駐巨噬細胞)和募集的巨噬細胞。下丘腦炎症可以導致中樞性瘦素抵抗和體重增加。

  展望:遺傳學、表觀遺傳學和組學研究

  儘管對於2型糖尿病的遺傳學有了很大的進步,但是還有很多需要進一步研究。遺傳和環境因素如何相互作用,促進了胰腺β細胞進行性喪失,目前還不清楚。環境 因素和高血糖共同導致DNA表觀遺傳學和組蛋白改變,因此涉及到2型糖尿病發生發展的器官基因表達被修飾,包括β細胞在內。

  這些改變能夠增加2型糖尿病的患病風險,能否加速疾病進展,這是很有意義的研究。最後,由於只有一小部分2型糖尿病患者患病風險歸因於已經明確的基因位點,因此尋找稀少基因位點變異的方法比如外顯子測序法,可能會提供額外的間接和可能的治療方案。

  所謂的組學(例如代謝組學、脂類組學、蛋白質組學、基因組學和轉錄組學)主要利用群體研究的方法來研究細胞和人體成分方法。把這些方法整合在一起使用,可 以更好的理解2型糖尿病發病機制,及不同的降糖藥反應的異質性。代謝和脂類組學的研究表明,支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的增加和肥胖及2型糖尿病相關。

  此外,具有高濃度特異性葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的患者,和低濃度的其它氨基酸和脂肪酸,經過7年的隨訪,2型糖尿病的發病風險增加。這些基本標誌物是部分還是全部,和遺傳因素、飲食因素或者腸道菌群的作用相關,目前還不明確。

  長遠來看,這些新的方法可以鑒別出新的基因和代謝指標;確立胰腺β細胞和胰島素敏感組織之間回饋環的介質,可以通過這些評估獲得這種介質詳細的水準,而且 有助於闡述疾病的異質性。而且,這些評估方法能夠彌補治療的不足,並且促進治療2型糖尿病代謝環境失調的最好方法的出現,這種代謝環境不僅包括血糖,還包 括脂肪酸和氨基酸。

  2型糖尿病的治療

  口服和注射藥物:已有的知識、經驗教訓和對未來的影響

  2型糖尿病發病率增加,導致出現了許多新的安全降糖的方法。這些治療的目的是降低高血糖,盡可能的使血糖接近正常水準,預防併發症的發生發展。儘管由於藥 物副作用或者治療效果不佳,一部分治療方案並未取得成功,但是也有幾個非常不錯的公認的研究,並被廣泛應用。不過,不同的個體對藥物的反應可能明顯不同, 主要是由於2型糖尿病發病過程中存在的自然異質性。

  通過胃腸道發揮作用的藥物

  通過胃腸道發揮作用的藥物包括α-糖苷酶抑制劑,通過延緩糖水化合物在胃腸道降解抑制葡萄糖的吸收;普蘭林肽,減慢胃排空的速度,延緩葡萄糖的吸收;膽汁酸結合樹脂,考來維綸減少膽固醇吸收,修飾胃腸道分泌的能夠降低葡萄糖水平肽類物質。

  腸促胰素(GLP-1)相關的藥物主要是模擬或者增強腸道細胞分泌的GLP-1和GIP的作用。GLP-1 受體激動劑是一種半衰期比GLP-1長的肽類,二肽基肽酶4(DPP4)在體內主要是快速降解GLP-1和GIP,DPP4抑制劑可以阻斷DPP4的作 用。改善腸促胰素類藥物的藥代動力學和藥理學的研究仍在研究之中,研究目的是減少藥物用量並改善血糖。

  持續大劑量的GLP-1靜脈輸注能使血糖正常,和皮下注射相比,噁心、嘔吐不良發生率更低,而這些副作用在單次給藥時比較明顯,影響血糖水準正常化,目前 這種機制還未充分明確。新的藥物能否進一步改善血糖控制水準,減少噁心、嘔吐等副作用,目前還不清楚。除了能夠明確的改善血糖水準,腸促胰素類藥物還能夠 保護心血管系統,儘管有2個干預性研究顯示中性結果。曾有研究報導腸促胰素類藥物能夠增加急性胰腺炎的發病風險,這項研究是基於具有內在偏倚的藥物安全監 視和行政管理資料庫而得出的結論。

  最近,關於GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑引起胰腺惡性病變的投訴相對較多。這是基於一個小樣本腦死亡器官捐贈者的組織學研究結果,這項研究中幾 個關鍵性變數和對照組比較前沒有進行匹配。重要的是,儘管出版社也收到報告,他們在對歐洲藥品管理局資料進行充分評估後,指出支持胰腺癌和藥物之間因果關 系證據不足。

  鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑

  腎臟可以濾過和重吸收葡萄糖,還能通過糖異生生成葡萄糖。一般來講,腎臟葡萄糖最大濾過量小於重吸收的量,因此尿中幾乎檢測不到葡萄糖。SGLT2可以 從尿液中重吸收葡萄糖,根據這一原理研發了SGLT2抑制劑,增加尿葡萄糖排泄量。達格列淨和坎格列淨是最近上市的兩個新藥,其它類似藥物還處於臨床試驗 階段。

  SGLT2抑制劑能夠有效地降低血漿葡萄糖濃度、體重和血壓。不過,接受SGLT2抑制劑治療的人群尿中葡萄糖濃度增加,導致這類人群生殖器黴菌感染的發 生率增加了5倍,40%感染發生在下尿道;這些藥物引起血清LDL-C和HDL-C膽固醇水準輕度升高,具體機制不清楚。由於感染風險增加及潛在的心血管 疾病風險(如果LDC-C的改變大HDL-C的改變 ),這種藥物很可能不被患者和衛生保健人員所接受。評價這類藥物心血管安全性的長期研究目前正在進行。

  通過中樞神經系統發揮作用的藥物

  儘管大腦對於糖代謝的調節至關重要,但是研發出作用於中樞神經系統的降糖藥物還是比較困難。多巴胺受體激動劑溴隱亭是唯一批准用於降糖的藥物,可使生理節 律重建。生理節律的形成很大程度上取決於時鐘基因,這類基因在中樞和外周組織表達,並影響到和代謝相關的幾個器官和系統。通過中樞神經系統發揮作用的降糖 藥物,主要是通過減少食物攝入量和體重來降糖的,比如GLP-1受體激動劑,如果能夠通過血腦屏障,則它能夠有效的降低體重。

  改造後的胰島素

  近些年,胰島素治療取得了實質性的進展,從動物胰島素到人胰島素製劑。對胰島素進行修飾,改變其藥代動力學特點,使其作用更快(更好的模擬餐後胰島素的作 用)或者作用時間更長,每日注射的次數更少,注射劑量更為靈活。與甘精胰島素相比,得穀胰島素(在皮下形成可溶性多聚六聚體)作用時間更久,血糖控制相 似,夜間低血糖更少,目前已經在歐洲及好幾個國家獲得審批。不過,美國食品藥品管理局對其心血管安全性進行質疑,在考慮重新獲得審批前,要求有心血管安全 方面的研究。

  另一種作用時間比較長的胰島素還在研究之中,這種胰島素耦合聚乙二醇從而延緩其吸收和清除。是一種高濃度的胰島素(500IU/ml),在部分胰島素抵抗的人群非常實用;目前有大規模的臨床試驗正在進行,主要觀察這種胰島素一天注射2-3次的效果。

  比較有興趣的研究領域,包括胰島素其它使用途徑。儘管吸入性胰島素是胰島素歷史上一個大變革,但是實際在臨床應用還是存在很大困難,由於導致肺癌風險增加,這種用藥方法也就終止了。口服胰島素也受到挑戰,要避免腸道分泌物對其破壞,同時要保證從腸道吸收入血的胰島素量。

  隨著降糖方案不斷出現,但這些方案都是迅速降糖。正在研發的所謂智慧胰島素,降糖作用是依賴于葡萄糖周圍環境。當血糖濃度升高時,這種胰島素活性增強;升 高的血糖和糖基化的胰島素和植物凝集素競爭性結合,因此釋放出胰島素,如果血糖濃度低於正常水準時,這種情況不會發生。這項技術還在研發之中,如果成功 了,那麼將會為臨床提供一個非常有意義的治療方案。將胰島素修飾為肝臟選擇性的胰島素分子,目前也在研究之中。

  未來大部分未經測試的領域的發展

  治療和預防:臨床試驗的目的和結局

  目前情況

  1998年,具有劃時代意義UKPDS試驗的研究者們認為,改善血糖控制可以降低初發2型糖尿病患者的微血管併發症。早期分析的結果並沒有顯示大血管疾病 能夠明顯獲益,因此後續4個大型的干預試驗進一步評估強化降糖對心血管事件的影響。ACCORD、VADT和ORIGIN研究中主要使用胰島素降糖,而 ADVANCE研究用的是磺脲類降糖藥格列齊特。

  這幾個研究沒有一個研究表明強化降糖能夠減少心血管事件,而且易感人群還有可能出現不良事件。ACCORD研究表明,病程長、強化治療之初血糖控制差的患 者,是強化治療發生不良結局風險最高的人群,這類患者不應該迅速降低高血糖。和UKPDS研究結果相似,ACCORD研究表明改善血糖控制可以減少微血管 病變的發生;不過這些陽性結果還要和強化治療的潛在風險及心血管事件相平衡。

  ADVACE研究結果也表明血糖控制良好,減少微血管併發症,改善了大部分腎臟病變的預後(尤其是微量白蛋白尿的減少)。ORIGIN研究沒有發現甘精胰 島素可以增加癌症風險,儘管藥物安全監視的研究認為胰島素可以導致癌症的發生。研究沒有發現胰島素治療可以引起癌症發生,甘精胰島素治療的2型糖尿病患者 的血樣分析,表明和低精蛋白鋅胰島素作用機制一樣,都是啟動了胰島素受體A和B,並沒有增加IGF-1受體信號通路。

  因此,基於以上5個獨立研究的結果分析,強化血糖控制可以明顯減少糖尿病微血管併發症的發生,但是並不能減少心血管事件發生,在嚴重的2型糖尿病患者,強 化治療甚至是有害的。兩個薈萃分析的結果得出了相似的結論。心血管事件結局的差異強調了血糖控制個體化的需要,正如ADA和EASD 關於2型糖尿病治療指南所推薦的那樣。

  處理伴隨的心血管疾病危險因素(例如LDL-C膽固醇和血壓)更為有效,這和在Steno2研究中的多種治療方法相一致,Steno2研究顯示即使已經停止降糖、降壓和降脂治療後,微血管和大血管病變的發生率仍顯示持續下降。

  改變生活方式可以減輕體重,因此生活方式改變一直是2型糖尿病重要治療手段,LOOK AHEAD試驗就是研究體重下降(強化生活方式干預)對於心血管事件的影響。隨訪10年,發現儘管體重有了不同程度的下降,心血管事件的危險因素(包括血 壓和血脂)得到改善,但是與予以支持和教育治療糖尿病患者(對照組)相比,生活方式的改變並不能減少心血管事件的發生。這種結果可能是因為參與試驗的兩組 人群都對相關的風險因素進行了干預治療。ACCORD研究結果與此相似。

  Look AHEAD研究的其它幾項結果也比較有價值。首先,和對照組相比,體重下降組人群糖尿病更容易達到部分或者完全緩解,需要的降糖藥物更少,血糖控制得更 好,而且HbA1c更容易控制在7%以下。儘管體重下降和其它藥物治療,但是治療組和對照組仍出現了相似糖尿病進程,也就是說糖化血紅蛋白不斷在升高。其 次,生活方式改變可以減慢糖尿病腎病的進程。最後,其它和更好的生活品質相關的健康事件,如睡眠呼吸暫停和死亡率得到改善。

  2型糖尿病患者進行強化生活方式是有益的,不幸的是心血管事件並沒有受益,這是2型糖尿病壽命短的主要原因。由於β細胞功能逐漸下降,因此2型糖尿病是一個進展性疾病。新藥能否延緩β細胞功能衰退從而使血糖得到持久的控制?

  ADOPT研究入選人群為新發的或者沒有經過治療2型糖尿病患者,分別給予4年的單藥降糖治療:格列苯脲、二甲雙胍或者羅格列酮。格列苯脲在降糖之初具有 最大的降糖效果,但是總體持久的血糖控制確實最差的。另外兩個藥開始的降糖療效弱於格列苯脲,降糖作用最持久的是羅格列酮,降糖作用中等的是二甲雙胍,這 與β細胞功能相關的。

  最近出現的新藥能否使血糖得到長期持續穩定的控制還需要進一步驗證。研究資料表明腸促胰素治療的患者,胰腺功能得到改善,但是資料相對比較少。

  空腹血糖受損和糖耐量異常人群是2型糖尿病高危人群,因此如何延緩疾病進展,主要是針對這些人群。幾個研究關於生活方式改善和藥物治療可以延緩進展為糖尿 病的研究,結果表明,在改善胰腺β細胞功能方面,生活方式改變比任何一種降糖藥都更有效,不過除外噻唑烷二酮類藥物。後續的延長隨訪試驗顯示,

  這部分人群進行生活方式干預後,可以持續10年或者更久的受益,減少了發展為嚴重視網膜病變的風險。DPP研究中,干預治療階段,受試者空腹血糖和餐後2小時血糖控制在正常範圍,減少了糖尿病發病率,這些都得益於β細胞功能的改善。

  由此引發的問題是,到底是干預治療改變了糖尿病的自然進程,還是早期治療掩蓋了糖尿病的進程?DPP研究中的曲格列酮和ORIGIN研究中的甘精胰島素 組,干預治療所帶來的好處在停藥後仍然存在。儘管干預治療可以延緩糖尿病的發生,但是目前還沒有一個預防性治療的藥物得到正式認可。最後,2型糖尿病主要 影響的人群是成人,但不幸的是年輕人群開始增多。

  兒童2型糖尿病的發病機制主要是胰腺β細胞功能的喪失,在新診斷的人群中,剩餘的β細胞功能多少決定了血糖控制水準。TODAY研究 主要是觀察生活方式和藥物對病程小於1年的糖尿病患者的影響,研究發現羅格列酮、二甲雙胍聯合組血糖水準控制的最佳,二甲雙胍聯合生活方式干預組並不比單 獨二甲雙胍治療組血糖控制的更好。年輕人的糖尿病似乎要比成人更為嚴重,干預治療的效果不一,是β細胞功能改善的結果。

  對TODAY研究資料進一步分析發現,年輕的2型糖尿病患者,血脂、血壓異常很常見,而且隨著病程進展逐漸惡化。隨著病程進展,微量白蛋白尿和視網膜病變 的發生率都是增加的,而併發症的嚴重程度和血糖控制水準相關。這些結果提供了更為深刻的見解,當然需要進一步的研究,以便更好的治療青少年2型糖尿病。希 望將來有更好的替代藥物出現,因為青少年糖尿病發生率增加,隨著病程的延長和併發症發展,將會對其生活品質產生重大影響。

  將來需要做什麼?

  有幾個研究在研究結束時,繼續隨訪觀察發展為2型糖尿病的結局。DPP研究中,由糖耐量受損到糖尿病只用了6個月的時間;這使得我們對於糖尿病微血管病變和大血管病變的自然進程有了更好的理解,有助於我們明確診斷糖尿病之前是否出現了這些併發症(如視網膜病變)。

  DPP和Look AHEAD研究都顯示患者出現縱向認知功能下降,這一結果使我們需要更加深入的研究尚未被充分認識的血糖相關的不良結局。參與ORIGIN、 ADVANCE和 TODAY研究的受試者接受被動隨訪,如果發現血糖水準改善後對血管疾病產生有利的影響,到時候就像1型糖尿病DCCT和UKPDS後續研究的一樣,把結 果公佈出來。血糖水準改善可以減少微血管併發症的發生,視網膜病變進展較快可能和心血管疾病增加有關係,也許可以在這些研究中發現血糖對心血管事件的有益 作用。

  降糖藥物的心血管事件的安全性是藥物審批時必要條件,大規模的關於腸促胰素和SGLT2抑制劑治療研究在進行中。SAVORTIMI53和EXAMINE 研究結果並沒有發現DPP4抑制劑沙格列汀和阿格列汀增加心血管事件的風險。接受GLP-1受體激動劑和DPP4抑制劑治療能否引起急性胰腺炎和胰腺癌, 這些研究對其做了無偏評估。

  儘管SAVORTIMI53和EXAMINE研究中發生胰腺相關事件的發生率很低,但是並沒有證據表明這其中任何一種藥物可以導致事件顯著增加。其中一個 長期研究直接比較DPP4抑制劑和格列美脲,進一步研究磺脲類降糖藥物是否增加心血管疾病的風險,這個問題已經被討論了40年之多。此外,這些研究也給我 們提供了關於腸促胰素能否保護心血管疾病的證據,就像關於2期和3期臨床研究的薈萃分析表明的一樣。最後,儘管這些研究並沒有進行特異性的設計,但是這些 研究給我們提供了依據,腸促胰素類藥物和SGLT2治療能夠提供持久的血糖控制。

  其它的還需要什麼?目前的治療方案比早期的方案更為靈活,在2型糖尿病的治療藥物選擇和治療目標上更為人性化,還有一個重要的問題就是除了二甲雙胍外還有 什麼藥可以替代。目前治療方案的制定主要是基於製藥公司贊助的研究結果,這些研究很少進行頭對頭藥物的研究,一般研究時間都比較短。

  GRADE研究是在二甲雙胍治療基礎上,隨訪7年,頭對頭的比較磺脲類的降糖藥格列美脲、DPP4抑制劑西格列汀、GLP-1類似物利拉魯肽和基礎胰島素 甘精胰島素的療效。並對治療的副作用、心血管風險因素、生活品質、藥物耐受性、成本收益比及對四種降糖藥物治療的反應或者治療失敗的基因表型。這種結果和 受試者的基因型為進一步研究疾病基因型提供更為準確的個體化治療方案。GRADE研究並沒有顯示,治療開始就藥物聯合降糖比傳統的逐級加藥方法更好。

  目前的治療方法並不能預防或者延緩β細胞功能喪失,急需相應藥物。RISE研究是一個可行性的研究,選用三種不同治療方案,評估藥物或者手術治療對β細胞功能的影響,入選人群包括糖耐量受損和新診斷的糖尿病患者,包括糖尿病兒童或者成人。

  分到藥物治療組的兒童和成人患者連續治療12個月,採用先進的檢測方法分別測定基線、藥物治療結束時及藥物洗脫後3個月的胰島素敏感性和β細胞功能。成人 組分為二甲雙胍單藥治療、甘精胰島素和利拉魯肽聯合二甲雙胍治療,並和安慰劑組相比較,兒童患者僅用到前兩個藥。接受外科手術的患者和單用二甲雙胍的患者 進行比較,比較的指標是隨訪的24個月兩組體重下降幅度。

  外科手術主要目的是減輕體重,改善血糖水準,降低心血管事件和死亡率,曾認為手術帶來的益處遠遠超越了體重下降本身。這些假設基於SOS的研究結果,該研究的受試者並非隨機分組,且對照組隨時進行匹配,接受傳統治療,且基線人群特徵有幾點也不一樣。

  因此急需隨機對照研究,評估手術和非手術治療對於體重的影響;所謂的代謝手術的長期研究,重點是糾正代謝紊亂,而不是僅僅減輕體重(減肥手術的目的);還 需要明確手術能否延緩或者阻止糖尿病進程,代謝手術出現的相關併發症是否會影響手術推廣。能夠區分單純的胃捆紮術和複雜的胃旁路手術的利與弊。

  結論

  30年前,Asmal和Marble曾講到:近30年雖然糖尿病口服降糖藥唾手可得,但是它們在糖尿病治療中的作用及作用的精確模式還沒有被充分認識,並 存在爭議。30年後,醫生和研究者對於2型糖尿病的發病機制有了很大的瞭解,如何合理有效的利用現有治療方案,儘管這些藥物的作用模式已經有了很大的理 解。

  未來30年,我們希望出現新的理論和治療手段,減少2型糖尿病的危害。不是僅通過藥物或者非藥物聯合更有效治療2型糖尿病,更是通過疾病的預防和發現新的治療方法直接作用其併發症。

  信源地址:http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62154-6/abstract