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衰老生物钟的奥秘:线粒体超氧炫预测线虫寿命

2014年03月25日

  寿命是可以预测的吗?近日,北大分子医学研究所程和平课题组与北京生命科学研究所董梦秋课题组在《自然》杂志在线报导,3日龄秀丽线虫中线粒体“超氧炫” 频率可以预测其寿命长短。该论文题目为:Mitoflash Frequency in Early Adulthood Predicts lifespan in Caenorhabditis elegans (http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13012.html)。

  线粒体是动植物细胞中广泛存在的一种细胞器,掌管能量代谢、应激与细胞凋亡,同时也是细胞活性氧自由基生成的主要场所。早在1972年,Harman就猜 想线粒体是驱动衰老生物钟的核心部件,提出了“线粒体衰老学说”,即细胞线粒体自由基损伤的累积导致机体的衰老。然而,这个学说却一直苦于没有合适手段来 进行实验验证。

  2008年,程和平课题组采用新颖的线粒体定位的超氧探针cp-YFP,观察到单个线粒体内超氧阴离子自发性爆发现象,称之为线粒体“超氧炫”。细胞内超 氧炫在时间和空间上随机发生,与线粒体呼吸、ATP合成、钙信号、基础活性氧水平等紧密相关。可以说,超氧炫是反映线粒体功能状态的“数字钟”。

  超氧炫数字钟与衰老生物钟是否偶联在一起呢?为了研究这个问题,作者选取了线虫作为实验对象。线虫平均寿命仅为21天,是衰老研究的常用模型;且其个体 小、通体透明,适于从生到老全程活体观测。作者构建了表达超氧探针的转基因线虫,实验发现,线虫咽部肌肉的线粒体超氧炫在成虫第3天和第9天出现两个明显 峰值,前者对应于线虫生命周期中繁殖力最活跃、生理机能最旺盛时期,而后者则对应于线虫衰老死亡的起始点。

  不同的基因背景可影响线虫的平均寿命长短,如daf-2(胰岛素受体)突变线虫平均寿命为39天,而hsf-1(热休克蛋白转录因子)突变线虫仅为15 天。通过在29个不同遗传背景中进行系统研究,作者揭示了3日龄超氧炫频率与平均寿命呈负相关,非线性回归分析得出59% 寿命变化可以用超氧炫来预测。除了遗传背景差异,寿命也受到环境因素的影响。在26种不同环境条件下(如限食,热休克,高糖饲喂等),超氧炫的频率可以预 测70%的寿命变化。即使对于同一遗传背景、同一环境条件中的群体,它们的个体寿命受随机因素影响而变化,3日龄超氧炫频率依然保持与个体寿命负相关的规 律。而9日龄超氧炫频率与个体寿命则没有相关性。进一步实验还解释了在daf-2突变虫株中,通过线粒体超氧炫指征的线粒体功能状态反映其寿命长短的机 制。

  超氧炫作为线粒体机能状态参量可以预测寿命长短变化,尤其是生命早期、机体功能最旺盛时的线粒体机能状态与寿命呈负相关,这是一个出人意料的发现。从生命 早期超氧炫数字钟的节拍就能推测其衰老生物钟快慢的实验结果,支持了广义的线粒体衰老学说,即线粒体是遗传、环境和随机因素调控衰老的一个共同节点。与此 同时,该发现还为程序化衰老学说(programmed theories of aging)提供了迄今为止最有说服力的实验证据。

  用超氧炫数字钟来一窥衰老的奥秘有望开启新的研究方向。目前,线虫上得到的结论是否可以推广到高等动物,以及如何阐释相关性规律背后的生物学机制等,尚有待进一步研究。