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PKA催化亞基活化或可預測Cushing’s綜合徵發生

2014年03月25日

  非ACTH依賴性Cushing′s綜合征的病因多為腎上腺腺瘤或增生。然而,腎上腺腫瘤分泌皮質醇的分子機制尚不清楚。

  為此,來自於德國維爾茲堡大學的Fassnacht博士及其團隊進行了一項研究,探討腎上腺腫瘤分泌皮質醇的分子機制。該研究結果發表在2014年2月26日的NEJM雜誌上。

  該研究中,在10例分泌皮質醇的腎上腺腺瘤患者腫瘤組織標本中進行外顯子測序,在另外171例腎上腺皮脂腺瘤患者中評估候選基因的頻發突變。同時,在35名分泌皮質醇的雙側腎上腺增生患者中進行全基因組拷貝數分析。探討這些遺傳缺陷對臨床和體外研究的影響。

  研究結果表明,外顯子測序結果顯示PRKACA基因發生體細胞突變,此基因編碼cAMP依賴性蛋白激酶催化亞單位,10例患者中8例發生突變。在59例有 典型Cushing′s綜合征表現的單側腎上腺腺瘤患者中 ,22例(37%)發生了PRKACA體細胞突變;而在40例亞臨床Cushing′s綜合征和82例其它性質的腎上腺腫瘤患者中沒有檢測到該突變。

  35例分泌皮質醇的雙側腎上腺增生患者中,5例患者19號染色體基因編碼區發生種系突變,此區域包含有PRKACA基 因。體外研究表明編碼PKA催化亞單位突變後,PKA調節亞單位的抑制作用減弱,而且,在獲取胚胎染色體的患者細胞中發現 PKA催化亞單位蛋白水準增加;在這兩個例子都表明PKA活性增加。

  研究提示,PKA催化亞單位基因突變和人類疾病的發生有關;這個基因的生殖複製導致雙側腎上腺增生,而體細胞PPKACA突變則導致分泌皮質醇的單側腎上腺腺瘤