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抗体药物共轭物研究渐入佳境

2013年06月28日

李 勇

近年来,受临床研究的突破以及技术进步的推动,全球已有30种作用于24个靶点的抗体药物共轭物先后进入临床试验阶段,主要用于治疗血液癌症与实体肿瘤。

今年年初,基因泰克公司的曲妥珠单抗-DM1获得美国食品药品管理局(FDA)的批准,使得抗体药物共轭物再次成为制药行业关注的焦点。曲妥珠单抗-DM1用于HER-2阳性、对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗,该药物的成功使正在开发抗体药物共轭物的制药公司坚定了信心。

据悉,2011~2012年至少有17种抗体药物共轭物进入临床试验,而2009~2010年仅有8种。目前处于临床试验阶段的30种抗体药物共轭物,占处于临床试验阶段抗癌药物总数的15%(见表)。

药物研究公司对于小分子药物的研发,往往追求同样的药物作用靶点,而对抗体药物共轭物却并非如此。除了少数几家公司把目光集中在CD19,CD22,CD70和表皮生长因子受体(EGFR)上外,其他公司研究的药物作用靶点具有多样化的特点。尽管抗体药物共轭物目前还存在着一些问题(如毒性问题等),但该领域的发展已经如火如荼。

血液癌症领域:竞争最为激烈

目前进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的抗体药物共轭物中,有5种是治疗血液癌症的,其中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)这两种疾病的最多。例如,辉瑞的人源化抗CD22单克隆抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素的结合物inotuzumab ozogamicin,就是治疗这两种疾病的药物。inotuzumab ozogamicin也是目前处于最晚期研究的抗体药物共轭物,预计其Ⅲ期临床数据将于2014年12月公布。

另外,最具前途的抗体药物共轭物——基因泰克的pinatuzumab vedotin(RG-7593)和RG-7596(其适应证都是DLBCL和滤泡性非霍奇金淋巴瘤),分别于2010和2011年进入临床试验阶段。pinatuzumab vedotin靶向作用于CD22,而RG-7596的靶标是CD79B。基因泰克公司肿瘤早期开发部副总裁Stuart Lutzker称,从作用的细胞类型来看,这两种药物非常具有开发前景。基因泰克已于2012年9月启动了这两种抗体药物共轭物与利妥昔单抗的Ⅱ期对照试验,预计2014年公布相关试验数据。

赛诺菲的SAR-3419也正在进行Ⅱ期临床试验,其适应证为DLBCL和急性淋巴细胞白血病,靶点为B细胞系标志物CD19,相关试验结果预计将会在最近公布。

实体肿瘤领域:超越传统观念

转移性乳腺癌药物曲妥珠单抗-DM1的研发成功,使研究者彻底摆脱了抗体药物共轭物只能治疗血液癌症的传统观念。在实体肿瘤领域,抗体药物共轭物正在寻求更广泛的作用靶点和适应证,而且与搭配诊断试剂的联合使用也越来越多。

Celldex公司的glembatumumab目前正在进行Ⅱ期临床试验,其作用靶点是糖蛋白NMB(GPNMB)。去年12月份,Celldex公司公布的该药物研究结果显示,其使雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER-2)均阴性(三阴性),以及GPNMB高表达的乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期翻了一番。

ImmunoGen公司的小细胞肺癌候选药物lorvotuzumab mertansine(IMGN901)已进入Ⅱ期临床试验,该药的作用靶点是神经细胞粘附分子1(NCAM1,也被称为CD56),NCAM1在大约90%的小细胞肺癌患者中都有表达。lorvotuzumab mertansine治疗小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验初步结果预计在今年年底公布。另外,该药治疗多发性骨髓瘤的研究也已进入Ⅰ期临床试验(约70%的多发性骨髓瘤有CD56表达)。

Progenics公司正在开发的前列腺癌抗体药物共轭物PSMA-ADC也已进入Ⅱ期临床试验。该药的作用靶点是前列腺特异性膜抗原(PSMA)。PSMA是一种跨膜蛋白,在前列腺癌中几乎是普遍表达。PSMA-ADC于2012年9月进入Ⅱ期临床试验,预计2014年5月完成试验。

另外,在实体肿瘤领域,安进等公司也都有相关产品进入Ⅰ期临床试验阶段。

抗体药物共轭物作为一个全新的领域,正越来越受到制药行业的关注。正如美国西雅图遗传学公司研究和转化医学部副总裁乔纳森·德拉克曼所言:“抗体药物共轭物是癌症治疗领域的未来之星,这不仅仅是由于该类药物目前具有很好的疗效,更因为其具有快速发展的前景。”

表: 处于临床试验阶段的抗体药物共轭物