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新抗生素开发梦魇 新药研发受困大公司撤出

2013年05月07日

  美国波士顿Tufts大学Helen Boucher博士领导的一组研究人员报告指出:由于抗生素耐药,“无论在美国或全球范围,人们已经处于危难时刻”。人们必须严肃应对。找到解决问题的策略,并落实具体措施。这份报告发表在《临床传染病》(Clinical Infectious Diseases)4月18日在线版。

  梦魇细菌

  报告警告说:尽管对现有抗菌药物缺乏应答的感染病例日见增多,而正在开发或获得FDA批准的新药数量锐减,仍然是“低得惊人”。

  据美国传染病学会(IDSA)称:最令人忧虑的是“几乎没有”候选的抗生素能够抵御危险的新菌株:这些“革兰氏阴性”细菌不仅自身抵抗目前可用的绝大多数抗菌药物,它们还可以传递遗传物质给其它细菌,以至于在现有的药物面前它们可以“若无其事”。

  这些新的菌株致病细菌被称为“梦魇细菌”,因为最标准的治疗药物对它们也毫无用处,它们已经夺走了许多受感染者的生命。今年3月美国疾病控制和预防中心警告说:在许多医院报告的常见肠杆菌科细菌感染增加了4倍,这类细菌能够抵抗广谱的碳青霉烯类抗生素。这些感染者居然有一半不治身亡。

  “10×20”计划

  自2009年IDSA首次报告抗菌药物开发状况之后的4年中,FDA批准了两个新的抗生素——Vibativ(telavancin,特拉万星)和Teflaro(ceftaroline fosamil,头孢洛林酯),仅后者用于治疗细菌性肺炎和复杂的皮肤感染,对付“革兰氏阴性”感染。另外还有两种两个全身用药产品——Xifaxan(rifaximin tablets,利福昔明片,国内获准注册名:昔服申)和Dificid(fidaxomicin,非达霉素)也获得批准。

  2010年IDSA发起了一项“10×20”运动,呼吁制药公司和政府克服障碍,至2020年开发出10个新抗生素。

  目前只有几家公司正在开发7个候选抗生素,能够治疗多重耐药的细菌,其中大部分尚未进入后期试验阶段。2020年之前实现10个新药物获准上市的目标看来几乎不可能实现。7种候选药物中,无一对所有临床相关型耐药革兰阴性菌有效。其中有一个候选药物,因在接受该药的尿路感染受试者身上发现一种未定义的“微生物学现象”,其开发者葛兰素史克最近中止了该项目。

  报告援引IDSA抗微生物耐药性委员会主席、加州旧金山大学Henry Chambers博士的话说:“在过去,‘10×20’这一目标应该属于保守的。但今天,要在2020年之前使另外9个抗生素获准上市,障碍看来是难以逾越。”

  候选药物中“几乎没有”一个β-内酰胺类药物可以抵御有金属β-内酰胺酶耐药机制的病原体。这类病原体特别令人担忧,因为它们往往有其它机制,能够抵抗几乎所有类型抗生素。情况堪忧。

  研究开发中的候选药物中有几个系将一种β-内酰胺抗生素与一种β-内酰胺酶抑制剂结合。只有一个——brilacidin是多肽模拟物,它能破坏细菌膜,具有崭新的作用机制。但该药的未来存在问题——开发该药的PolyMedix公司在本月早些时候宣布破产。

  报告披露:近年获准新抗生素数量一直在下降:1983~1987年5年间,有16种新药获得FDA批准。1988~1992年下降至14个,1993~1997年下降至10个,2003~2007年只有5个。

  报告指出:问题还在恶化,许多大型制药公司开始从抗生素领域撤出,活跃在抗菌剂发现和开发竞技场的只有4家公司。

  据调查:2013年,抗菌药物的开发在很大程度上有赖于小型制药公司或生物技术公司,以及一些规模稍大的日本公司。

  原因

  新一代抗生素的开发所受困不只在于细菌的狡诈——它们的进化使目前广泛使用的抗菌药物无可奈何,还有许多资金以及法规问题,因此愿意投入时间和金钱来开发此类药物的生物技术和制药公司越来越少。这类候选药物开发成本高昂,风险却很大,往往等不到收获成果就被迫放弃,以至于血本无归;耐药细菌感染患者人群数量有限,即使药品开发成功,制药公司从中获利的前景也不容乐观。

  对策和建议

  关于必要采取的步骤,报告认为需要增加新药审批过程的“清晰度”,使制药厂商知道如何符合FDA抗生素审评标准。

  IDSA提议:如果要鼓励制药公司开发新的抗生素对付那些“梦魇”菌株,联邦政府必须放宽新抗菌剂研究开发的政策限制,拓宽税收抵免范围和程度,向开发高风险候选药物的生物技术公司提供资金资助,并促进公共和私有企业的伙伴关系。

  IDSA还敦促FDA采取一个“有限人群审批程序”(limited-population approval process),按照这个程序,抗生素可以在特定患者群体进行测试,然后批准该药于专科医师指导下只在类似患者中使用。

关键词:新抗生素  新药研发