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阿尔兹海默症药物之殇:又一候选药物III期试验未达标

2013年05月10日

  阿尔兹海默症是失智症的一种,罹病者会丧失记忆并影响思考和行为,全球有约3,600万人罹患此症,且预期未来病患人数还会增加。阿尔兹海默症药物的巨大市场吸引了全球超过150家公司投入到这一领域,其中包括大约15家跨国公司和30多家仿制药公司。然而,即便是辉瑞、强生、礼来这样的国际公司,依然难以避免在这个领域面临功败垂成的命运。

  Baxter国际(百特国际)作为全球领先的医疗企业之一,近日发布公告称,该公司处在III期的阿尔兹海默症候选药物GAMMAGARD(免疫球蛋白)未能达到在轻度至中度患者中的减缓认知能力下降以及保护功能性能力的多重主要疗效指标(co-primary endpoint)。

  根据Boxter公布的整体数据,与服用安慰剂的患者相比,不管是以400 mg/kg还是200 mg/kg剂量服药的轻度至中度患者,在认知能力下降速率上均没有显着地统计学差异。同时结果还表明,与服用安慰剂的患者相比,服药患者在功能性能力方面也没有统计学上的显着差异。

  不过,这项实验并不是为了证实不同试验组间的统计学显着性。在黯淡的实验数据中依然能够发现Gammagard的一线曙光,中度阿尔兹海默症患者,以及阿尔兹海默症风险基因ApoE4携带者以400 mg/kg剂量服药后,认知能力改善程度在16%到29%之间(与安慰剂组相比)。因此,Baxter并没有采取终止这个实验性药物的临床研究。

  “这项研究虽然没有达到它的主要疗效指标,但我们对预先设置的各试验组的结果分析很感兴趣,尤其是对中度患者以及携带遗传风险因子的患者,这两类患者都非常需要提前治疗,”Baxter的一位负责人—Ludwig Hantson博士说。“对从差距分析中得到的结果还会继续进行详细分析,我们希望能够实现对所有数据的更深入理解。”

  III期试验的结果与2012年获得的II期试验结果形成了鲜明对比。在II期数据中,16位服药3年的患者中个有11位患者在思考、行为以及日常生活能力方面获得了改善。4位以最有效剂量—0.4 g/kg服药的患者在认知、日常能力、记忆以及情绪方面均没有发生减退。

  大公司也会功败垂成

  Gammagard很不幸地也在关键试验阶段加入了日渐壮大的阿尔兹海默症候选药物“失败者俱乐部”。

  1998至2011年间阿尔兹海默症药物研发失败101例,成功3例

  2012年,礼来在阿尔兹海默症候选药物solanezumab上经历了两次III试验的失败之痛。Solanezumab是一种β-淀粉样蛋白单克隆抗体,试验发现该药物不能有效抑制β-淀粉样蛋白斑的形成,在两项III期试验中均未实现认知与功能性主要主要疗效指标。

  2012年8月,强生与辉瑞宣布终止联合研发的阿尔茨海默病免疫治疗药物bapineuzumab静脉注射液Ⅲ期临床研究,原因是该药在III期临床试验中对未携带ApoE4基因的轻度至中度阿尔茨海默病患者在功能恢复上未能达到预期目标。

  礼来的solanezumab和辉瑞及强生的bapineuzumab均是以攻击阿兹海默症患者大脑中积累的β淀粉样蛋白斑块为作用机制。这两种药物的失败还引发了对这一治疗策略的怀疑。不过礼来的副总裁Anthony Ware认为从综合分析中得到的积极结果说明以β淀粉样蛋白为目标治疗阿兹海默症的策略是正确的。

  2008年,辉瑞曾经以7亿多美金的高价,从Medivation公司手中获得治疗阿尔茨海默氏症药物Dimebon。后者在美国完成了二期临床试验。辉瑞为此付出2.25亿美元的首付款和未来5亿美元的里程碑支付及销售提成。然而,在2010年3月,两家公司公布了令人失望的消息,经过6个月的临床试验后发现,Dimebon在改善阿兹海默症患者认知功能衰退及行为问题方面几乎没有任何疗效。此外,临床对比试验也证实,服用Dimebon的阿兹海默症患者同另一组仅靠服用安慰剂的患者相比,前者并未显示出更佳疗效。

  并非没有好消息

  今年3月19日,美国食品药品管理局(FDA)已核准了TransTech Pharma 公司研发的阿尔茨海默病治疗药物TTP488进入快速审批通道。TTP488是一种新的小分子化学化合物,可阻断β淀粉样蛋白与晚期糖基化终产物受体(即RAGE)(免疫球蛋白超级基因分子家族的成员之一)的相互作用。TTP488是首个与RAGE相关的药物,RAGE是阿尔茨海默病研究中一个相对较新的生物靶点。

  2012年公开的数据表明,5毫克TTP488剂量组治疗18个月后认知减退的相对收益比安慰剂高26%。轻度阿尔茨海默病受试者中观察到更明显的效应,相对收益比安慰剂高46%。