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Science和Nature共同关注:放射性李斯特菌攻击胰腺癌

2013年04月24日

  放射性物质和细菌这两件危险事物放在一起有望成为新医疗方法以治疗最让人头疼的肿瘤类型之一的胰腺癌。在胰腺癌的小鼠模型中,研究人员发现细菌能向肿瘤投递致命辐射,并激活之前对该肿瘤类型无效的免疫作用。

  许多肿瘤类型在治疗领域都取得一些进展,而对于胰腺癌患者任何治疗都不是那么有效,这主要因为该疾病的恶性转移能力,可扩散至身体其它部位,因此仅有约4%的患者可生存5年,值得注意的是苹果公司创始人乔布斯死于该癌症类型。现在,研究人员利用新方法来阻止胰腺癌细胞扩散,那些经遗传改造的细菌能直接为肿瘤细胞投递辐射。在胰腺癌小鼠模型中,这一疗法让原发肿瘤变得萎缩却不影响健康组织,同时还能攻击扩散至动物全身的肿瘤细胞,将其数量最多可降低90%。

  这一研究成果发表在4月22日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。国际着名期刊《自然》(Nature)和《科学》(Science)的官方网站均第一时间对这一突破性的成果进行了报道。

  靶向肿瘤的李斯特菌是一种杆状细菌,它能穿入感染者和动物的细胞中。尽管该病原体能引起严重疾病(如脑膜炎),但是健康的免疫系统会在其危害机体之前将其消灭。李斯特菌具有侵入巨噬细胞这一关键性免疫细胞的能力,研究人员会利用弱毒性李斯特菌(携带肿瘤DNA)去诱导机体免疫系统识别和消灭那些不易被觉察的肿瘤细胞。

  在细菌治疗肿瘤研究中,加州太平洋医疗中心研究所的免疫生物学家Claudia Gravekamp在高度侵袭性、转移性乳腺癌小鼠模型中开展了基于弱毒性毒李斯特菌的疫苗研究,该研究源自Gravekamp和同事于2009年发现李斯特菌不仅刺激免疫系统攻击癌细胞,还直接感染和消灭肿瘤细胞。在这项研究的鼓舞下,许多科学家想知道李斯特菌是否可直接用于治疗肿瘤(包括转移性肿瘤细胞)的抗癌疗法。

  在纽约Albert Einstein医学院任职后,Gravekamp和放射生物学家Ekaterina Dadachova等人组建新的团队,将放射性化合物铼-188吸附到细菌表面的单克隆抗体上,进而使李斯特菌具有放射性。在为期16天的实验中,研究人员将放射性李斯特菌注入到那些处于高转移性胰腺癌的小鼠模型中,与注射生理盐水的小鼠对象相比,上述细菌疗法让转移性癌细胞的数量下降了90%;仅用弱毒性李斯特菌能降低50%的转移性癌细胞。在原发性肿瘤的治疗上,效果不是那么明显,却仍然令人印象深刻:与生理盐水的对照组相比,李斯特菌和放射性物质的组合疗法收缩64%的肿瘤细胞,而仅用李斯特氏菌可杀死约20%的肿瘤细胞。

  Gravekamp解释道,在健康组织中免疫系统快速地清除经改造的李斯特菌,然而由于肿瘤细胞通过多种方法(如释放细胞因子让抗感染免疫细胞放弃攻击以及从骨髓细胞招募“抑制”细胞化解免疫反应)在附近区域关闭免疫系统活动,从而让自身在细菌治疗面前变得尤其脆弱。她还补充道:“我们曾设想利用这一方法作为二线疗法,增强手术或放射对原发肿瘤的治疗效果。”

  作为共同作者之一的Dadachova称:“尽管转移性肿瘤细胞降低90%令人印象深刻,但是其余的10%仍具有潜在的致命性。我相信,通过使用更持久的放射物质,有望获得100%的成功率。”

  美国耶鲁大学的研究人员Fred Gorelick 是一名专研于胰脏疾病的临床医生,他说:“这是一个针对令人苦恼疾病的有前途的创新性疗法。即便该方法在进一步研究中因解决一些问题而成为治疗人类疾病的现实性手段,研究人员仍需探讨李斯特菌经哪种遗传方法改造后才能成为胰腺癌患者的最安全疗法,因为具有较弱免疫系统的患者无法清除该菌带来的放射性。要确保该细菌死后不会有危险剂量的放射性,令人忧虑的是在新实验中处理组小鼠的肾脏中出现一定剂量的堆积。”

  Gorelick补充道:“胰腺癌每年的新发病例是40,000,每年的死亡数为40,000。由于该疾病的治疗前景仍不光明,所以允许了一些在良性肿瘤类型中禁止的冒险举措。”