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抗体药物共轭物已进入临床试验治疗血癌

2013年06月14日

  受近年来临床研究突破和技术进步的推动,目前已有30种作用于24个靶点的抗体药物共轭物进入临床试验,主要治疗血液癌症与实体肿瘤。

  抗体药物共轭物研发风云再起

  年初,随着基因泰克公司的曲妥珠单抗-DM1最终获得美国FDA的批准,抗体药物共轭物再次成为制药行业关注的焦点。曲妥珠单抗-DM1的成功为正在开发抗体药物共轭物的制药公司坚定了信心。

  据悉,2011~2012年至少有17种抗体药物共轭物进入临床试验,而2009~2010年同期仅有8种。目前处于临床试验阶段的30种抗体药物共轭物,占处于临床试验抗癌抗体总数的15%(见表1)。

  小分子药物的研发,竞争对手往往追求同样的药物作用靶点,而抗体药物共轭物却并非如此。除了少数几家公司把目光集中在CD19、CD22、CD70和表皮生长因子受体(EGFR)以外,其他公司研究的药物作用靶点具有多样化的特点。尽管抗体药物共轭物目前还存在一些问题(如毒性问题等),但该领域的进展已经一发不可收拾。

  血癌:竞争最为激烈

  在血液癌症领域,抗体药物共轭物占据着重要的位置。目前进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的8种抗体药物共轭物,有5种是治疗血液癌症的,治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)适应症最多。例如,辉瑞的人源化抗CD22单克隆抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素的结合物inotuzumabozogamicin就是治疗这两种适应症的药物。inotuzumabozogamicin也是目前处于最晚期的抗体药物共轭物,预计2014年12月公布Ⅲ期临床数据。

  另外,最具前途的抗体药物共轭物——基因泰克的pinatuzumabvedotin(RG-7593)和RG-7596,适应症都是DLBCL和滤泡性非霍奇金淋巴瘤,分别于2010年和2011年进入临床试验。pinatuzumabvedotin靶向作用于CD22,而RG-7596的靶标是CD79B。基因泰克已于2012年9月启动了这两种抗体药物共轭物与利妥昔单抗的Ⅱ期对照试验,预计2014年公布相关试验数据。

  赛诺菲的SAR-3419正在进行Ⅱ期临床试验,适应症为DLBCL和急性淋巴细胞白血病,靶点为B细胞系标志物CD19,预计将在最近公布相关试验结果。

  实体瘤:超越传统观念

  转移性乳腺癌药物trastuzumab-DM1的成功,使研究者彻底摆脱了抗体药物共轭物只能治疗血液肿瘤的传统观念。在实体肿瘤领域,抗体药物共轭物正寻求更广泛的作用靶点和适应症,且与搭配诊断试剂的联合使用也越来越频繁。

  Celldex的glembatumumab目前正在进行Ⅱ期临床试验,作用靶点是糖蛋白NMB(GPNMB)。去年12月,Celldex公布的该药物研究结果显示,可使三阴性乳腺癌和GPNMB高表达患者的无进展生存期和总生存期翻了一番。

  ImmunoGen的小细胞肺癌候选物lorvotuzumabmertansine(IMGN901)已进入Ⅱ期临床试验,该药的作用靶点是神经细胞粘附分子1(NCAM1,也被称为CD56),NCAM1在大约90%的小细胞肺癌患者中都有表达。lorvotuzumabmertansine治疗小细胞肺癌的初步Ⅱ期临床试验结果预计在今年底公布。另外,lorvotuzumabmertansine治疗多发性骨髓瘤的研究也进入Ⅰ期临床试验(其中约70%的多发性骨髓瘤患者有CD56表达)。

  另外,在实体瘤领域,安进等公司也都有相关产品进入Ⅰ期临床试验阶段。

  近年来,抗体药物共轭物作为一个全新的领域正在受到制药行业的关注,正如该领域的领航者之一的美国西雅图遗传学公司研究和转化医学部副总裁乔纳森?德拉克曼所言:“抗体药物共轭物是癌症治疗领域的未来之星,不仅仅是由于该类药物目前具有很好的疗效,更因为其具有快速发展的前景。”

关键词:抗体药物  共轭物  临床试验  治疗  血癌