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Science:人工合成肽可骗过免疫系统

2013年02月26日

  根据发表在21号Science杂志上的一项最新研究成果,科学家成功地合成了一种多肽分子,这种多肽分子与纳米粒子结合后可以“骗过”免疫分子放行这种结合物,使其在人体中畅行无阻。这种利用计算机设计出来的“自体肽”(self-peptide)可以用来设计更好的肿瘤药物,确保心脏起搏器不会遭受排斥,也可以用来改进医学成像技术。

  美国宾夕法尼亚大学生物物理工程学教授Dennis Discher介绍说:“这是第一个能够与任何物质结合,用来减弱免疫系统的肽分子。” Dennis Discher教授也是这项研究的共同作者。美国北卡莱罗纳大学化学工程师JosephDeSimone认为“这有力地验证了生物逃避策略理念的可行性”。

  巨噬细胞会识别、吞噬并清除外来的入侵者,不管这些入侵者是通过伤口进入的微生物还是装载药物用于治疗特定疾病的纳米粒子。在以前,研究者曾试图通过在这种纳米粒子外包裹多聚物“毛刷”的方式来组织血液中蛋白质黏附到纳米粒子上,从而使其无法向巨噬细胞发出异物入侵的警告。但是这种技术不仅延缓了巨噬细胞信号蛋白发出信号,同时也阻碍了疾病细胞对药物的吸收。

  考虑到这一点,Discher和同事就试图找到一种新的方法,能够骗过巨噬细胞把纳米粒子当做是机体的一部分。在他们以前的研究中,他们已经发现有一种叫做CD47的膜蛋白能够与人类的巨噬细胞结合,并向免疫系统发出“自己人”的信号。因此,结合有这种蛋白质的颗粒就不会遭受免疫系统的攻击。

  在研究了CD47与巨噬细胞受体SIRPα之间形成结合的结构后,研究人员设计出了一种具有相似契合结构的合成肽。这是打开先天“免疫和解”(immune pacification)的关键。

  通过化学合成方法获得这种21个氨基酸的“自体肽”后,研究人员将其与纳米微珠结合,并注射到基因工程小鼠体内——这种小鼠含有类似人类的SIRPα。研究发现,结合了“自体肽”的微珠要比没有“自体肽”的微珠在血液中停留的时间更长:等量注射微珠30分钟后,结合有合成肽的微珠数量是无合成肽微珠数量的4倍。这些结果证明,这种合成的分子能够降低巨噬细胞清除微珠的比例。

  在另一个实验中,研究人员将结合以及未结合合成肽的微珠进行荧光染色,然后注射到患有肺癌的小鼠中。实验发现,结合了合成肽的微珠能够通过充满巨噬细胞的肝脏和脾脏并在肿瘤中积累。这为医学成像提供了更加清晰的信号。事实上,在肿瘤中结合有合成肽的微珠所提供的信号与结合人类CD47蛋白的微珠所提供的信号强度一致。

  最后,为了检测这种生物策略是否可以成功地用于结合目标,研究人员在包被有针对癌细胞的抗体的“自体微珠”中加入抗癌药物。果然,这些包被抗体的“自体微珠”在持续缩小肿瘤方面的效果要优于未结合合成肽的微珠。这就证实了,当抗体吸引了巨噬细胞的注意时,这种自体肽通过发出“不要吃我”这样的信号而抑制了巨噬细胞的反应。

  这些研究结果证实,这种合成肽能够延长治疗性纳米颗粒在体内的停留时间,这就提高了药物的递送效果。此外,这种肽的相对简单性使得它很容易被合成,有利于其用于各种应用。

关键词:人工合成肽  骗过  免疫系统